طراحی، سنتز و بررسی اثر سیتوتوکسیک ترکیبات جدید هتروسیکلی با اسکلت اصلی 4،3،2،1-تتراهیدروپیریمیدینی بر روی رده سلول های سرطانی A549، Hep-G2 و MCF-7

خلاصه فارسی

مقدمه سرطان یکی از مشکلات عمده در سراسر جهان بوده و بعد از بیماری های قلبی-عروقی دومین علت مرگ و میر می باشد. سرطان ناشی از یک سری رویدادهای مولکولی است که با غیر فعال شدن سیستم های کنترل تکثیر سلولی، منجر به رشد و تقسیم بیش از حد سلول ها و حمله به بافت های دیگر می شود. سرطان به طور عمده با سه روش جراحی، پرتو درمانی و درمان سیستمیک درمان می شود. با وجود پیشرفت در زمینه پیشگیری و درمان سرطان مشکلاتی مانند مقاومت به داروهای موجود و عوارض جانبی شدید داروها به دلیل انتخابیت پایین آن ها محققین را ملزم به طراحی و توسعه ساختارهای جدید با قدرت بیشتر می کند. مواد و روش ها با توجه به مطالعات انجام گرفته بر روی سمیت سلولی برخی از ترکیبات، در این پروژه ۱۰ مشتق جدید 4،3،2،1- تترا هیدرو پیریمیدینی با استفاده از واکنش بیجینلی سنتز گردید و پس از خالص سازی، شناسایی و تأیید ساختاری با روش های طیف سنجی 1H-NMR، FT-IR و MS انجام شد. سپس سمیت سلولی ترکیبات بر روی رده های سلولی سرطانی انسانی A549، Hep-G2 و MCF-7توسط روش MTTمورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج با توجه به نتایج سمیت سلولی، ترکیب بنزیل 6-متیل-4-(4-نیترو فنیل)-2-تیواکسو-۴،۳،۲،۱-تتراهیدروپریمیدین-5-کربوکسیلات (S8) حاوی گروه الکترون کشنده NO2 در موقعیت پارا حلقه فنیل موقعیت C4، گروه تیوکسو در C2 و گروه بنزیل کربوکسیلات در C5، بهترین اثر بخشی را نسبت به سایر ترکیبات در هر سه رده ی سلولی (رده ی سلولی MCF-7 با µM ۶۵٫۵۴IC50= و Hep-G2 با µM ۷۳٫۷۱IC50= و A549 با µM ۴۳٫۹۷IC50=) داشته است. طبق نتایج تحلیل آماری اثر سمیت سلولی تمام مشتقات سنتز شده در همه غلظت ها در مقایسه با گروه کنترل منفی تفاوت معنادار از خود نشان دادند (۰٫۰۵P˂) و تمامی غلظت های ترکیبات سنتز شده در هر سه بازه زمانی 24، 48 و 72 ساعت در مقایسه با غلظت های مشابه از دوکسوروبیسین (کنترل مثبت) تاثیر مهار کنندگی معنی داری از خود نشان دادند (۰٫۰۵P˂). همچنین درصد زنده مانی سلول ها در تیمار با چهار غلظت از تركیبات سنتزی در سلول های سرطانی و سلول های نرمال در همه غلظت ها تفاوت معنادار از خود نشان دادند (۰٫۰۵P˂) و در غلظت µM 100 برای بیشتر ترکیبات تفاوت معنادارتری از خود نشان داده اند (۰٫۰۱P˂). نتایج سمیت سلولی این ترکیبات بر روی سلول های اندوتلیال ورید ناف انسان (Human umbilical vein endothelial cell) به عنوان رده سلولی نرمال نیز نشان داده است که این ترکیبات از انتخابیت نسبی برخوردار بوده و در غلظت ۱۰۰ میکرومولار ترکیب S1 در هر سه رده ی سلولی در مقایسه با سلول های نرمال انتخابی تر عمل کرده است. بحث و نتیجه گیری بررسی رابطه ی ساختار و فعالیت بخشی ترکیبات سنتز شده نشان می دهد که افزایش لیپوفیلیسیتی و حضور استخلاف الکترون کشنده قوی در موقعیت پارا حلقه فنیل متصل به C4 در تركیبات با افزایش سمیت سلولی همراه بوده است.

عنوان انگليسی

Design, synthesis and evaluation of cytotoxic activity of novel heterocyclic compounds with 1,2,3,4-terahydropyrimidine scaffold against A549, Hep-G2 and MCF-7 cell lines

خلاصه انگلیسی

Introduction Cancer is one of the main problems worldwide and is the second leading cause of death after cardiovascular diseases. Cancer is the due to a series of molecular events that by inactivating of cell proliferation control systems, lead to excessive cell growth and division and attacks other tissues. Cancer is mainly treated by three methods, surgery, radiation therapy and systemic treatment. Despite advances in cancer prevention and treatment, problems such as resistance to existing drugs and severe side effects of drugs due to their low selectivity require researchers to design and develop new structures with more potency. Materials and Methods According to studies on the cytotoxicity of some compounds, in this project a series of new 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives were synthesized using the Biginelli reaction and after purification, structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H-NMR, FT-IR and MS spectra. Thus, the cytotoxicity of the synthesized compounds evaluated against three A549, Hep-G2 and MCF-7 human cancer cell lines using MTT assay. Results Our results showed, compound benzyl 6-methyl-4- (4-nitro phenyl) -2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (S8) having the electron withdrawing group (NO2) at para position of phenyl ring on C4 position, thioxo group at C2 and benzyl carboxylate group at C5 was the most potent compound among all compounds against three cell lines (IC50 = 65.54 µM in MCF-7 cell line, IC50 = 73.71µM in Hep-G2 cell line and IC50 = 43.97 µM in A549). According to the results of the statistical analysis, the cytotoxic effect of all the derivatives synthesized at all concentrations was significantly different compared to the negative control group (P< 0.05) and all concentrations of the synthesized compounds had significant inhibitory effects in all three periods of 24, 48 and 72 hours compared to similar concentrations of doxorubicin as positive control (P˂0.05). Also, the viability of cells treated with four concentrations of synthetic compounds in cancer cells (P<0.05) and normal cells at all concentrations was significantly different and at 100 μM concentration more significant for most compounds (P< 0.01). The cytotoxicity results of these compounds on Human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) as normal cell line also showed that they were partially selective. Among compounds, compound S1 was more selective against three cell lines at the 100 μM concentration. Discussion and conclusion Investigation of the structure-activity relationship of the synthesized compounds indicates that the increase lipophilicity and the presence of strong electron withdrawing group at the C4 position of phenyl ring increases cytotoxicity.

Document Downloads