مدل سازي و آناليز اتصال بين مولكولي مشتقات 5-آريل ۴،۳،1-اُكساديازول با برخي از پروتئين هاي مرتبط با سرطان

خلاصه فارسی

مقدمه: سرطان که شامل رشد غیر طبیعی سلول‌ها و گسترش و حمله آن ها به سایر نقاط بدن است، دومین علت اصلی مرگ و میر در جهان پس از بیماری های قلبی عروقی می باشد. پیشرفت روزافزون علوم پایه و پیدایش تکنیک های جدید مدل سازی مولکولی در حوزه طراحی دارو و امکان پیش بینی بر هم کنش های لیگاند-رسپتور موجب همت بیشتر بمنظور طراحی و کشف مولکول های جدید دارای فعالیت ضد سرطان با هدف دستیابی به درمان کامل بیماری شده است. مواد، دستگاه ها و روش ها: مطالعات داکینگ مولکولی و مکانیک کوانتومی برای برخی از مشتقات جدید ۴،3،۱- اکسادیازولی سیتوتوکسیک از پیش سنتز شده واجد استخلاف های مختلف بر روی اهداف ماکرومولکولی با اثر ضد سرطان از پیش تایید شده انجام شده است. در این پروژه، از نرم افزارهای AutoDock4.2 و ORCA کوانتوم جهت انجام مطالعات مدل سازی و نرم افزارهای Ligplot و ViewerLite به منظور نشان دادن الگوهای برهمکنش بین لیگاند و رسپتور استفاده گردید. بحث و نتیجه گیری: در پروژه حاضر تلاش گردید تا قدرت و کنفورماسیون بهینه باندینگ مشتقات ۴،3،۱-اکسادیازولی (17-1) به برخی از اهداف ضدسرطان کشف گردد. مطالعات رابطه ساختار-اتصال نشان داد ساختارهای شیمیایی دارای اتم هالوژن در حلقه های فنیل و N-بنزیل متصل به حلقه اکسادیازول (4 و 17) قدرت و نحوه اتصال بیشتری به اکثر اهداف تحت مطالعه داشتند. بر همین اساس برخی از ساختارهای اکسادیازولی ΔGb معادل یا بزرگتر از لیگاندهای کریستالوگرافیک داشتند که پیشتر اثر مهاری آن ها بر روی اهداف مورد نظر نیز نمایان شده بود. بر اساس نتایج به دست آمده، رابطه ساختار-اثر بیولوژیک و ساختار-اتصال مشتقات اکسادیازول علیه اهداف ماکرومولکولی مطالعه شده استخراج گردید و چند ساختار دو استخلافی ۴،3،۱-اکسادیازولی جدید به عنوان ترکیبات بالقوّه ضد سرطان معرفی شد. علاوه بر این، پایین ترین سطح انرژی در محاسبات کوانتومی B3LYP/Def2-SVP برای Arg486 (kcal/mol 6/05-) در اتصال ترکیب شماره 17 به تلومراز تخمین زده شد. نتیجه گیری و پیشنهادات: مطالعات مختلف بیانگر اهمیت هسته هتروسیکلیک ۴،3،۱-اکسادیازول بعنوان یک داربست ممتاز دارای اثر دارویی بوده است. گروهی از مشتقات جدید دو استخلافی 1،3،4-اکسادیازول بخاطر الگوهای اتصال بین مولکولی در برخی از اهداف ضد سرطان شرح داده شد. بر اساس نتایج مشاهده شده، یک الگوی کلّی از رابطه ساختار-اتصال و رابطه ساختار-اثر برای مشتقات ۴،3،۱-اکسادیازولی پیشنهاد گردید و چند ساختار هیبریدی اکسادیازول بعنوان ترکیبات دارای اثر سایتوتوکسیک بالقوّه طراحی و ارائه گردید. از آنجایی که پیشتر مهار اهداف ماکرومولکولی مورد نظر توسط مشتقات ۴،3،۱-اکسادیازول اثبات گردیده است، امید است نتایج این مطالعه در راستای طراحی مشتقات ۴،3،۱-اکسادیازولی بیشتر دارای اثر ضدسرطان مورد استفاده قرار گیرد.

عنوان انگليسی

Modeling and Intermolecular Binding Analysis of Novel 5-Aryl-1,3,4-Oxadiazole Derivatives with some Macromolecular Cancer Relevant Targets

خلاصه انگلیسی

Introduction: Cancer, the uncontrollable growth of abnormal cells, is the second leading cause of death following cardiovascular diseases. Further progression of basic sciences and introduction of novel drug design techniques and possibility of predicting ligand-receptor interactions, has led to more attempts to discover, design and develop new anticancer chemicals with the hope of accessing to new drugs to complete the cancer treatment process. 1,3,4-Oxadiazole derivatives due to their unique chemical structure and biological/pharmacological applications, are known as one of the centers of attention in medicinal chemistry. Materials, Instruments and Methods: A few novel previously synthesized 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole derivatives (1-17) were subjected to combined systematic docking/quantum mechanical studies against certain previously proven chemotherapeutic receptors. AutoDock4.2 and ORCA quantum chemistry packages were used for modeling studies while LigPlot and Viewer Lite software were applied for obtaining ligand-target binding patterns. Results and Discussions: In the current project, it was tried to explore binding modes/affinities of experimentally validated 1,3,4-oxadiazoles (1-17), to some validated chemotherapeutic targets. Structure binding relationship (SBR) studies showed that chemical structures possessing halogen atoms on 5-substituted phenyl and N-benzyl rings (4 and 17) exhibited superior binding modes/energies with regard to the majority of studied targets, regardless of their cytotoxic activity. A few oxadiazole structures exhibited ΔGbs comparable to or stronger than crystallographic ligands that were previously demonstrated to inhibit intended targets. On the basis of obtained results, a general SAR/SBR for binding of candidate oxadiazoles to binding sites of relevant targets was developed and a few top-ranked 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole structures were proposed as potential cytotoxic candidates that were also virtually validated. Moreover; lowest binding energy in the B3LYP/Def2-SVP level of calculation could be estimated for Arg486 (-6.05 kcal/mol) in binding of compound 17 to telomerase. Conclusion and Suggestions: Various studies have demonstrated 1,3,4-oxadiazole heterocyclic nucleus as a privileged medicinal scaffold. A series of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole derivatives were elucidated for their intermolecular binding patterns with some of the cancer relevant oxadiazole-inhibited targets. On the basis of obtained results, a general SAR/SBR pattern for candidate 1,3,4-oxadiazoles was offered and some hybrid oxadiazole structures were proposed as potential cytotoxic agents. Since the assessed macromolecular targets were previously proved to be blocked by 1,3,4-oxadiazoles, the results of this study might be useful in further design of more potent anticancer 1,3,4-oxadiazole derivatives through extending the scope of privileged structures toward designing new potential anti-tumor compounds.

Document Downloads