طراحي مهاركننده هاي بالقوه HSP90 با استفاده از داكينگ، ديناميك مولكولي و محاسبات نظريه تابعي چگالي

خلاصه فارسی

مقدمه: در طول چند دهه گذشته، توسعه داروهای جدید ضد سرطان با توجه به بروز مقاومت دارویی و عوارض جانبی شدید داروهای موجود بیش از پیش مورد توجه قرار گرفته است. از طرفی HSP90 که یک نوع پروتئین چاپرون می باشد، یکی از فاکتور های اولیه درگیر در پاسخ استرسی سلول هاست و همچنین نقش مهم آن در بسیاری از مسیر های بیوشیمیایی و نشانه های شش گانه سرطان ثابت شده است. بنابراین، تمامی این ویژگی ها به همراه بیان بیش از حد آن در برخی از سلول های سرطانی، HSP90 را تبدیل به یک تارگت ارزشمند در طراحی و توسعه ی دارو های ضد سرطان نموده است. روش کار: در این پروژه، مهاركننده هاي HSP90راه یافته به فازهای مختلف كارآزمايي باليني و تركيبات گزارش شده مهار کننده HSP90 به عنوان مجموعه مولکول های اولیه این مطالعه در نظر گرفته شدند. در مرحله بعد، به كمك پايگاه اطلاعاتیZinc15 و همچنین با استناد به نتایج تحقیقات معتبر پیشین، ساختار شیمیایی لیگاند های منتخب به دست آمدند. در ادامه، لیگاندهای پیشنهادی تحت شبیه سازی داکینگ مولکولی با استفاده از نرم افزارAutodock4.2 قرار گرفتند تا بر اساس آنالیز کیفی و کمی نتایج از لحاظ الگوی اتصال به گیرنده اولویت بندی شوند. به منظور ارزیابی پایداری الگوهای برهمکنش مشاهده شده، مولکول های برتر وارد مرحله شبيه سازي ديناميك مولكولي به روش docking Ensemble گردیدند و بدین منظور 40 فایل HSP90 با استفاده از پایگاه داده ای PDB مد نظر قرار گرفتند. در فاز دیگر مطالعه، مولکول های فیلتر شده از مرحله docking Ensemble تحت آنالیز برهمکنش بین مولکولی در سطح لیگاند- اسیدآمینه با استفاده از روش تابعیت چگالی الکترونی (DFT) توسط برنامه Gaussian 09 قرار گرفتند تا در نهایت بر اساس کشف ارتباط ساختار-اتصال، فارماکوفورهای فرضی با قابلیت اتصال مطلوب به HSP90 پیشنهاد گردند. یافته ها: بررسی نتایج داکینگ مولکولی نشان داد که لیگاندهای با کد 15، 19، 20 و 30 این قابلیت را داشتند که انرژی آزاد اتصال بالایی را با بسیاری از فرم های القایی پروتئین از خود نشان دهند. همچنین نتایج آنالیز برهمکنش بین مولکولی با استفاده از روش مکانیک کوانتومی در سطح لیگاند-اسید آمینه بر روی کمپلکس های منتخب حاصل از docking Ensemble نشان داد که پیوند هیدروژنی بر خلاف برهمکنش های هیدروفوب جایگاه فعال، از اهمیت بالایی برخوردار است و همچنین آمینواسید های Asn51، Gly97، Asp102 و Tyr139 جزو آمینواسید های مهم در برهمکنش با HSP90 به شمار می آیند. بحث و نتیجه گیری: به کمک نتایج حاصل از آنالیز برهمکنش بین مولکولی در سطح لیگاند-اسیدآمینه و در نهایت بر اساس بررسی ارتباط ساختار-اتصال، دو فارماکوفور فرضی با توجه به جایگاه فعال گیرنده 4NH8 و ساختار شیمیایی مولکول 30 ارائه شدند که در آنها، وجود پیوند هیدروژنی، پل یونی و برهمکنش π-π بین برخی از اتم های لیگاند و آمینو اسید های جایگاه فعال گیرنده به منظور ایجاد کمپلکس پایدارتر و اتصال قوی تر حائز اهمیت بود.

عنوان انگليسی

Design of potential HSP90 inhibitors via docking, molecular dynamics and DFT calculations

خلاصه انگلیسی

Introduction and Goal: The HSP90 molecular chaperone has emerged as one of the most exciting targets for cancer drug development. HSP90 is overexpressed in many malignancies, very likely as a result of the stress that is induced both by the hostile cancer microenvironment and also by the mutation and abberant expression of oncoproteins. Materials and Methods: In this project, HSP90 inhibitors introduced into different phases of clinical trials and the reported compounds of HSP90 inhibitor were considered as the primary molecules of this study. Next, the chemical structure of the selected ligands was obtained by using the Zinc15 database and also based on literature review. Then, Genetic algorithm of AutoDock version 4.2 with incorporated MGL tools-1.5.6 was applied to elucidate the most probable binding interactions (to prioritized in terms of qualitative and quantitative analysis of the results in terms of receptor binding pattern) of the proposed ligands within active sites of selected HSP90 targets. In order to evaluate the stability of the observed interaction patterns, the superior molecules entered the molecular dynamics simulation stage by docking ensemble method and for this purpose 40 HSP90 files were considered using PDB database. In the next phase of this study, docked molecules were subjected to amino acid decomposition analysis via the DFT method by Gaussian 09 program to discover the structure binding relationship for proposing hypothetical pharmacophores with optimal binding modes/energies to HSP90. Results: inertpreation of the molecular docking results elucidated that ligands with codes 15, 19, 20 and 30 had the ability to show high binding free energy with many induced forms of protein. Also, the results of intermolecular interaction analysis via quantum mechanical method at the ligand-amino acid level on selected complexes obtained from docking Ensemble showed that hydrogen bonding is very important in contrast to active site hydrophobic interactions, as well as Asn51, Gly97, Asp102 and Tyr139 are key residues in interaction with HSP90. Discussion and conclusion: Due to the results of intermolecular interaction analysis at the ligand-amino acid level and finally based on the structure binding relationship, two hypothetical pharmacophores were presented according to the active site of 4NH8 receptor and the chemical structure of molecule 30, in which the presence of hydrogen bond, ion bridge and π-π interaction between some of the ligand atoms and amino acids of the active site of the receptor were important to have a more stable complex and a stronger binding mode.

Document Downloads