بهینه سازی ساختاری فلاونوئیدها، کارتنوئیدها، آلکالوئیدها و ساپونین ها به عنوان عوامل ضد لیشمانیوز با استفاده ار روش مدل سازی مولکولی

خلاصه فارسی

مقدمه: لیشمانیوز یک بیماری انگلی است که عامل آن (انگل لیشمانیا) توسط نیش پشه خاکی به میزبان پستاندار خود منتقل میشود. این بیماری میتواند علائم متنوعی، از زخمهای پوستی خودمحدودشونده تا بیماری کالاآزار کشنده، را ایجاد کند. تقریبا یک ملیارد نفر در جهان در مناطق اندمیک بیماری زندگی می کنند و سالانه به طور متوسط یک میلیون مورد جدید لیشمانیوز پوستی و سیصدهزار مورد جدید لیشمانیوز احشایی در جهان اتفاق می افتد. مسائل مهمی در دارودرمانی لیشمانیوز وجود دارند از جمله محدود بودن داروهای موحود و همچنین عوارض و مقاومت بالا نسبت به این داروها، به همین دلیل بسیار مهم است که تحقیقاتی در زمینه ی یافتن اهداف ماکرومولکولی جدید و همچین داروهای جدید علیه این بیماری انجام گیرد. ترکیبات طبیعی که در رژیم غذایی روزانه ی انسان استفاده می شوند میتوانند منابع مناسبی برای کشف اهداف درمانی ایمن باشند. مواد و روشها: هدف از این مطالعه شناسایی ترکیبات طبیعی ضدلیشمانیوز ایمن و موثر توسط روشهای مدل سازی مولکولی است. به همین منظور ٦٧ فلاونوئید و ٤٥ آلکالوئید توسط داکینگ مولکولی مورد مطالعه قرار گرفتند. نرم افزار AutiDock 4.2 برای انحام مراحل داکینگ مولکولی و وب سرور PLIP به منظور بررسی برهمکنش های مولکولی مورد استفاده قرار گرفتند. همچنین ترم افزارGaussian 03 برای انحام مطالعات مکانیک کوانتوم روی کمپلکسهای برتر استفاده شده است. بحث و نتایج: لیگاندهای انتخابی با ١٠ تارگت لیشمانیایی داک شدند، نتایج بر حسب انرژی پیوند مرتب شدند، برهمکنش های کمپلکس های برتر مورد بررسی قرار گرفتند و نهایتا یک الگوی برهمکنش سه بعدی برای هر تارگت پیشنهاد شد. بررسی نتایج نشان داد که آلکالوئیدها و فلاونوئیدهای برتر، تمایل اتصال بیشتری به اهداف ماکرومولکولی لیشمانیایی در مقایسه با لیگاندهای کریستالوگرافی دارند. قویترین اتصال مربوط به کمپلکس UDG-Acerosin Kcal/Mol)١٠.٢٤-) و Thitonine مستعد عملکرد چندتارگتی است. باند هسدروژنس، پیوند واندروالسی و پیوندهای پای (π) به عنولن باندهای مهم برای برهمکنش های فلاونوئیدها شناسایی شدند در حالی که پیوند واندروالسی و پل نمکی نقش مهمی در برهمکنش های آلکالوئیدها ایفا کرده اند. نتیجه گیری و پیشنهادات: به طور کلی فلاونوئیدها تمایل بیشتری به تارگت های لیشمانیایی در مقایسه با آلکالوئیدها نشان دادند. براساس نتایج حاصله، UDG بیشترین پتانسیل را برای اهداف ضدلیشمانیایی در بین تارگت های مورد مطالعه دارد، که فلاونوئیدها نسبت به آلکالوئیدها تمایل بیشتری به UDG نشان داده اند.

عنوان انگليسی

Structural Optimization of Flavonoids, Carotenoids, Alkaloids and Saponins as Antileishmanial Agents by molecular modeling methods

خلاصه انگلیسی

Introduction: Leishmaniasis is a parasitic disease caused by Leishmania parasites which transmission to humans is facilitated by the bite of a sandfly. The disease can cause different symptoms, from self-healing cutaneous Leishmaniasis to potentially fatal kala-azar or visceral Leishmaniasis. Approximately one billion people live in areas endemic for Leishmaniasis and an estimated 30000 new cases of Visceral Leishmaniasis and more than 1 million new cases of Cutaneous Leishmaniasis occur annually. The important issue in the chemotherapy of Leishmaniasis include availability of very few drugs, the emergence of resistance to the existing drugs, their toxicity and also lack of cost-effectiveness. Therefore, it is of utmost importance to search for and develop new effective drugs and drug targets for the treatment of Leishmaniasis. Natural products are already used in the men’s daily diet; thus, they could be considered as suitable source for exploration of safe therapeutic goals. Materials and methods: Present study aimed at proposing effective and safe antileishmanial compounds among natural products, using molecular docking methods. For this purpose, 67 flavonoids and 45 alkaloids were subjected to molecular docking process in order to obtain potential Leishmanial target-binding agents. AutoDock 4.2 was used for molecular docking simulations and PLIP webserver was also applied to analyze the complex interaction results. Top-ranked molecules were subjected to intermolecular binding interaction analysis via density functional method by Gaussian 03 software. Results and Discussions: Candidate ligands were docked into active sites of 10 validated Leishmanial targets and then ranked with regard to obtained binding affinities (ΔGb). Subsequently, on the basis of structure binding relationship studies, top-ranked ligands were evaluated and probable antileishmanial pharmacophores were proposed. It was found that mostly alkaloids and flavonoids exhibited high binding affinities to the validated leishmanial targets in comparison to crystallographic ligands. The tightest binding belonged to acerosin-uracil DNA glycolase (UDG) complex (ΔGb -10.24 kcal/mol) and tithonine exerted multitarget binding potential. Hydrogen bond, vdw contacts and π-π stacking were found to be determinant binding interactions within flavonoids structures while alkaloids were associated with vdw contacts and salt bridge. Conclusion and Suggestions: In general flavonoids exhibited better binding affinity into active site of validated leishmanial targets in comparison to alkaloids. On the basis of obtained results, UDG can be considered as a potential target for upcoming antileishmanial purposes due to the association with superior binding affinities toward flavonoids which are appropriate chemical scaffolds to be developed as antileishmanial agents.

Document Downloads