title

سنتز مشتقات جدید 2-آمینو 6-متیل بنزوتیازولی3و 4-دی هیدروپیریمیدینون و بررسی اثر آنها بر رفتار رده ی سلولی AGS از طریق سنجش مهاجرت سلولی

رزاقی اصل, نیما ، سقا, محسن ، موسائی, فاطمه (1400) سنتز مشتقات جدید 2-آمینو 6-متیل بنزوتیازولی3و 4-دی هیدروپیریمیدینون و بررسی اثر آنها بر رفتار رده ی سلولی AGS از طریق سنجش مهاجرت سلولی. دکتری حرفه ای (پایان نامه) دانشگاه علوم پزشکی اردبیل.

متن کامل





[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
2MB
[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
2MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

2MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

3MB

آدرس اینترنتی رسمی : http://lib.arums.ac.ir

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف: سرطان معده، یکی از تومورهای بدخیم دستگاه گوارش است که علی‌رغم کاهش بروز آن در سال‌های اخیر، همچنان از لحاظ فراوانی چهارمین سرطان شایع و دومین علت اصلی مرگ ‌و میر مرتبط با سرطان است. امروزه از روش های مختلفی برای کنترل و درمان سرطان استفاده می شود که مهمترین آنها شیمی درمانی است. در روش شیمی درمانی از مولکول های شیمیایی برای کنترل سرطان استفاده می شود. بررسی های جدید نشان داده اند که ترکیبات دی هیدرو پیریمیدینونی به علت دارا بودن اثرات فارماکولوژیکی متنوع، ساختارهای مهمی در شیمی دارویی محسوب می‌شوند. مطالعه حاضر با هدف سنتز مشتقات جدید 2-آمینو 6-متیل بنزوتیازولی 3و4-دی هیدروپیریمیدینون و بررسی اثر آنها بر رفتار رده ی سلولیAGS از طریق سنجش مهاجرت سلولی انجام گرفت. مواد و روش ها: تعدادی از مشتقات جدید 2-آمینو 6- متیل بنزوتیازولی 3و4-دی هیدرو پیریمیدینونی سنتز و شناسایی ساختاری شدند و در مرحله بعد میزان سیتوتوکسیسیتی و اثر آنها بر رفتار مهاجرتی سلول‌های سرطانی انسانیAGS (سلول‌های سرطانی معده) بررسی شد. مطالعات داکینگ مولکولی بر روی آنزیم کینزین 5 (Eg5) با استفاده از نرم افزار اتوداک 4.2 و آنالیز کیفی و کمی برهمکنش های لیگاند-گیرنده نیز توسط سرور محاسباتی PLIP انجام گرفت. یافته ها: ترکیب F3 IC50 کمتری نسبت به سایر ترکیبات تحت مطالعه در رده سلولی AGS از خود نشان داد و این نتیجه نشان داد که F3 در دوز کمتری نسبت به دو مشتق دیگر) F1 و (F2 باعث ایجاد سمیت سلولی می گردد. ترکیبات F1، F2 و F3، نسبت به گروه کنترل تا حدی اثر مهار کنندگی بیشتری بر مهاجرت سلولی از خود نشان دادند و میزان این تاثیر در ترکیب F2 بیش از سایر ترکیبات بود؛ در حالی که، مهاجرت در سلول های AGS تیمار نشده طبیعی بود و این سلول ها قادر بودند تا حد زیادی زخم سلولی ایجاد شده را بپوشانند. با توجه به نتایج به دست آمده ترکیب F3 دارای بیشترین سمیت سلولی در رده سلولی AGS می باشد و ترکیب F2 با استخلاف برم در موقعیت 3 حلقه فنیل، دارای بیشترین اثر مهار کنندگی مهاجرت سلولی می باشد. محاسبات داکینگ مولکولی قدرت اتصال بالاتری را برای ترکیب F2 با الگوی اتصال کاملاً هیدروفوبی در باندینگ سایت آلوستریک Eg5 تخمین زدند (ایزومر R: kcal/mol 9/52- و ایزومر S:kcal/mol 8/69-(. اسیدهای آمینه مشارکت کننده عبارت بودند از Asp130، Ala133، Ile136، Tyr211، Ala218 و Phe239 لازم به ذکر است که اِنانتیومر S ترکیبات دی هیدروپیریمیدینونی قدرت اتصال بالاتری به آنزیم Eg5 از خود نشان داد که این مسئله در انطباق با نحوه اتصال موناسترول (مهارکننده استاندارد Eg5) می باشد. بحث و نتیجه گیری: ترکیب F2 واجد استخلاف برم در موقعیت 3 حلقه فنیل بیشترین اثر مهار کنندگی مهاجرت سلولی را نشان داد که احتمالا بر اساس حجیم بودن و هیدروفوبیسیته بالاتر این ترکیب قابل توجیه باشد و این ترکیب را به صورت یک کاندید مناسب برای توسعه بیشتر ساختارهای دی هیدروپیریمیدینونی مهارکننده مهاجرت سلولی در رده سلولی AGS مطرح می سازد.

عنوان انگليسی

Synthesis of new 2-amino-6-methylbenzothiazole derivatives of 3,4-dihydropyrimidinones and evaluation of their effect on AGS cell line via cell migration assay

خلاصه انگلیسی

Introduction and Goal Gastric cancer is one of the malignant tumors of the gastrointestinal tract that, despite its decrease in recent years, is still the fourth most common cancer and the second leading cause of cancer-related death. Today, various methods are used to control and treat cancer, the most important of which is chemotherapy. In chemotherapy, chemical molecules are used to control cancer. Recent studies have shown that dihydropyrimidinone compounds are important structures in medicinal chemistry due to their diverse pharmacological effects. The aim of this study was to synthesize new 2-amino-6-methylbenzothiazolyl derivatives of 3,4-dihydropyrimidinones and evaluate their effect on AGS cell line (gastric cancer cells) behavior by measuring cell migration. Materials and Methods A number of new 4-aryl-6-methyl-N-(6-methyl benzo[d] thiazol-2-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides were synthesized and structurally characterized, and then their effect on the migration behavior of human AGS cell line was investigated. Molecular docking studies on kinesin 5 enzyme (Eg5) were performed using Autodock 4.2 software and qualitative and quantitative analysis of ligand-receptor interactions was performed by PLIP computing server. Results Compound F3 showed lower IC50 than the other compounds studied in the AGS cell line, and this result showed that F3 caused cytotoxicity at lower dose than the other two derivatives (F1 and F2). Compounds F1, F2 and F3 showed a somewhat inhibitory effect on cell migration compared to the control group and this effect was greater in the case of F2 that possessed Br substituent in meta position of 4-phenyl ring; However, migration in untreated AGS cells was found to be normal in a way that cell wound was largely covered. Molecular docking simulations estimated higher binding affinity for F2 with a completely hydrophobic interaction pattern in the allosteric bonding site of Eg5 (ΔGb,R isomer: -9.52 kcal/mol and ΔGb,S isomer: -8.69 kcal/mol). Participated amino acids were Asp130, Ala133, Ile136, Tyr211, Ala218 and Phe239. It should be noted that enantiomer S of assessed DHPMs showed higher binding affinity toward Eg5 which is compatible with the binding pattern of standard Eg5 inhibitor Monastrol. Discussion and conclusion Compound F2 with Br substituent in meta position 4-phenyl ring exhibited the greatest inhibitory effect on cell migration that could probably be justified based on its bulky hydrophobic nature. Molecular docking results proposed a completely hydropobic interaction profile for F2 within Eg5 binding site and offered this compound as a suitable candidate for further development toward inhibitors of cell migration in the AGS cell lines

نوع سند :پایان نامه (دکتری حرفه ای )
زبان سند : فارسی
استاد راهنما :نیما رزاقی اصل
استاد راهنما :محسن سقا
دانشجو :فاطمه موسائی
کلیدواژه ها (فارسی):سرطان معده، مهاجرت سلولی، 3و 4-دی هیدروپیریمیدینون، داکینگ مولکولی
کلیدواژه ها (انگلیسی):Gastric cancer, Cell migration, 3,4-Dihydropyrimidinone, Molecular docking
موضوعات :QV فارماکولوژی
بخش های دانشگاهی :دانشكده پزشكي > گروه علوم پایه > بخش علوم تشريح
دانشکده داروسازی > بخش شیمی دارویی
دانشکده داروسازی > واحد پژوهش - پایان نامه های دفاع شده
کد شناسایی :14233
ارائه شده توسط : آقای فرهاد خدایی
ارائه شده در تاریخ :04 اردبهشت 1400 07:27
آخرین تغییر :04 اردبهشت 1400 07:27

فقط پرسنل کتابخانه صفحه کنترل اسناد

Document Downloads

More statistics for this item...