title

سنتز مشتقات جدید 2 -آمینوتیازولی 3و 4- دی هیدروپیریمیدینون و بررسی اثر آن ها بر مهاجرت سلول های AGS

رزاقی اصل, نیما ، سقا, محسن ، صلاحی, مهتاب (1400) سنتز مشتقات جدید 2 -آمینوتیازولی 3و 4- دی هیدروپیریمیدینون و بررسی اثر آن ها بر مهاجرت سلول های AGS. دکتری حرفه ای (پایان نامه) دانشگاه علوم پزشکی اردبیل.

متن کامل





[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
2MB
[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
1MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

3MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

3MB

آدرس اینترنتی رسمی : http://lib.arums.ac.ir

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف: سرطان، بیماری است که در آن سلول های غیر طبیعی به صورت کنترل نشده تکثیر یافته و می توانند بافت های مجاور را درگیر کنند. بیش از ۲۰۰ نوع متفاوت از بیماری های سرطان وجود دارد که هرکدام به شیوه های خاص خود ایجاد می شوند. سرطان معده پنجمین سرطان شایع در جهان است و از نظر تعداد مرگ و میر رتبه سوم را داراست. در ایران نیز بیشترین شیوع سرطان معده در شمال و شمال غرب ایران گزارش شده است. متاستاز سرطان های با منشأ بافت اپیتلیال که سرطان معده هم جز این دسته محسوب می گردد، رایج ترین دلیل مرگ بیماران سرطانی است. ¬جلوگیری از روند مهاجرت سلولی که می تواند مانعی برای ایجاد متاستاز باشد، در تسریع و بهبود روند درمان این گونه سرطان ها می تواند بسیار موثر باشد. مواد و روش ها: در این پروژه، تعدادی از مشتقات جدید ۲- آمینوتیازولی ۳و۴-دی هیدروپیریمیدینون سنتز گردید و پس از خالص سازی، شناسایی و تأیید ساختاری با استفاده از روش های H-NMR، IR و MS، از نظر خاصیت سایتوتوکسیک بر روی رده ی سلولی AGS مطالعه صورت گرفت. در مرحله بعد با روش Wound-healing خاصیت مهارکنندگی مهاجرت سلولی ترکیبات سنتز شده مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات داکینگ مولکولی بر روی آنزیم کینزین ۵ (Eg5) با استفاده از نرم افزار اتوداک ۴.۲ و آنالیز کیفی و کمی برهمکنش های لیگاند-گیرنده نیز توسط سرور محاسباتی PLIP انجام گرفت. یافته ها: ترکیب M2 از کم ترین IC50 بر روی سلول های سرطانی AGS نسبت به ترکیبات دیگر برخوردار است و در دوز پایین تری باعث ایجاد سمیت سلولی می شود. با بررسی اثر ترکیبات سنتزی M1، M2 و M3 بر مهاجرت سلولی مشاهده شد که این ترکیبات به ویژه ترکیب M2 باعث القای مهاجرت سلولی شدند و مهاجرت در آن ها بیشتر از سلول های AGS تیمار نشده طبیعی بود. مطالعات داکینگ مولکولی نشان داد که اِنانتیومر S ترکیبات دی هیدروپیریمیدینونی قدرت اتصال نسبتا بالاتری به آنزیم Eg5 از خود نشان دهندکه این مسئله در انطباق با نحوه اتصال موناسترول (مهارکننده استاندارد Eg5) با توجه به برخی منابع موجود، می باشد. در اتصال ترکیبات به Eg5 برهمکنش های هیدروفوبی و پیوندهای هیدروژنی اهمیت دارند و اسید آمینه Glu116 با گروه NH آمیدی متصل به تیازول در ترکیبات R-1 و S-3 پیوند هیدروژنی برقرار نموده است. اسید آمینه مورد نظر یکی از اجزای کلیدی سایت اتصال آنزیم Eg5 در اتصال به ترکیبات مختلفی می باشد که به نوعی این آنزیم را تارگت می نمایند. مطالعات ساختار باندینگ نشان دهنده اهمیت وجود حلقه دی هیدروپیریمیدینون در ساختار ترکیبات هستند به نحوی که اتم های اکسیژن کربونیل حلقه در ترکیب S-3 و اتم هیدروژن در گروه N3H ترکیبR-1 به ترتیب در برقراری پیوند هیدروژنی با Trp127 و Glu117 مشارکت دارند. بحث و نتیجه گیری: ترکیب M1 با داشتن استخلاف فلوئور در موقعیت ۴ حلقه فنیل بیشترین سمیت سلولی و از طرفی دارای بیشترین اثر القای مهاجرت سلولی را دارا می باشد که این اثر به نظر می رسد حاصل برهمکنش کوچک بودن اندازه استخلاف و قدرت الکترون کشندگی نسبتا بالای فلوئور می تواند باشد. بر اساس آنالیز نقشه های اتصال لیگاند-پروتئین، حلقه تیازول در ترکیبات M1 تا M3 نقش خاص و قابل مشاهده ای در برهمکنش با اسیدهای آمینه سایت اتصال Eg5 از خود نشان نداد و شاید این مسئله قابل بیان باشد که تبدیل حلقه تیازول به حلقه بنزوتیازول واجد استحلاف های هیدروفوبی، بر قدرت اتصال از طریق برقراری برهمکنش های مؤثر با اسیدهای آمینه های تشکیل دهنده پاکت هیدروفوبی مجاور افزوده شده و بدین ترتیب ترکیبات مورد نظر بتوانند اثر احتمالی مهار مهاجرت سلولی را از خود نشان دهند.

عنوان انگليسی

Synthesis of new 2_aminothiazole of dihidropyeimidinones and their effects on cell migration of AGS

خلاصه انگلیسی

Introduction and Goal: Cancer is a condition in which abnormal cells proliferate uncontrollably and can affect nearby tissues. There are more than 200 different types of cancer, each of which develops in its own way. Gastric cancer is the fifth most common cancer in the world and ranks third in terms of mortality. In Iran, the highest prevalence of gastric cancer has been reported in the north and northwest of Iran. Metastasis of cancers of epithelial tissue origin, including gastric cancer, is the most common cause of death in cancer patients. Preventing cell migration, which can prevent metastasis, can be very effective in accelerating and improving the treatment of these cancers. Materials and Methods: In this project, a number of new derivatives of 2-aminothiazole 3,4-dihydropyrimidinone were synthesized and after purification, identification and structural confirmation using H-NMR, IR and MS methods, cytotoxic properties were studied on AGS cell line. In the next step, the inhibitory properties of cell migration of the synthesized compounds were investigated by the wound-healing method. Molecular docking simulations on Eg5 was conducted by means of AutoDock4.2 package and qualitative/quantitative analysis of ligand-protein interactions was done with PLIP computational server. Results: Compound M2 exhibited the lowest IC50 value against AGS cells when compared to other compounds and caused cytotoxicity at lower doses. Evaluation of the effect of compounds M1-M3 on cell migration indicated that aforementioned derivatives and particularly M2 induced cell migration with regard to the normal untreated cells. Molecular docking simulations showed that S-enantiomer of DHPMs exhibited higher binding affinity toward Eg5 which is compatible to the binding pattern of monastrol. It was revealed that H-bond and hydrophobic contacts were determinant in binding to the Eg5 and Glu116 participated in hydrogen bond interaction with amide NH in R-1 and S-3. Glu166 is a key residue of Eg5 binding site in attachment to avariety of Eg5 targeting agents. Structure binding studies proved the importance of dihydropyrimidinone ring within the structure of assessed compounds mainly due to the involvment of carbonyl oxygen of S-3 and N3H hydrogen atom of R-1 in H-bond with Trp127 and Glu117 residues, respectively. Discussion and conclusion: Analysis of ligand-protein interaction patterns revealed that thiazole ring of the M1-M3 derivatives might not participate in any interaction with the binding site residues of Eg5 and this result along with the data obtained from the effect on cell migration direct us toward a new design strategy. Extension of thiazole ring to a bulkier and more hydrophobic benzothiazole moiety with some substituents may lead to the possible effective interactions with amino acids of adjacent hydrophobic pocket. Such approach may unravel the way toward developing DHPM derivatives that are able to inhibit cell migration.

نوع سند :پایان نامه (دکتری حرفه ای )
زبان سند : فارسی
استاد راهنما :نیما رزاقی اصل
استاد راهنما :محسن سقا
دانشجو :مهتاب صلاحی
کلیدواژه ها (فارسی):سرطان، متاستاز، دی هیدروپیریمیدینون، Wound-healing، AGS
کلیدواژه ها (انگلیسی):Cancer, Dihydropyrimidinone, metastasis, Wound-healing, AGS
موضوعات :QV فارماکولوژی
بخش های دانشگاهی :دانشكده پزشكي > گروه علوم پایه > بخش علوم تشريح
دانشکده داروسازی > بخش شیمی دارویی
دانشکده داروسازی > واحد پژوهش - پایان نامه های دفاع شده
کد شناسایی :14264
ارائه شده توسط : آقای فرهاد خدایی
ارائه شده در تاریخ :18 اردبهشت 1400 08:16
آخرین تغییر :18 اردبهشت 1400 08:16

فقط پرسنل کتابخانه صفحه کنترل اسناد

Document Downloads

More statistics for this item...