سنتز و ارزیابی بیولوژیک مشتقات جدید تری آزولی به عنوان مهارکننده های آنزیم اوره آز

خلاصه فارسی

مقدمه بیماری های عفونی، اختلالاتی هستند که به علت عوامل بیماری زا از قبیل باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها یا انگل ها ایجاد می شوند. در سال های اخیر عفونت با یکسری از باکتری ها، به عنوان ریسک فاکتورهای سرطان شناخته شده اند. باکتری هلیکوباکترپیلوری یکی از باکتری هایی است که می تواند باعث بیماری های گوارشی شود. همچنین می تواند باعث سرطان معده و مالت لنفوما و یا افزایش خطر بروز این سرطان ها شود. داروهایی که برای درمان هلیکوباکترپیلوری استفاده می شوند دارای محدودیت هایی از قبیل طولانی بودن دوره درمان و مقاومت دارویی می باشند. بنابراین توسعه دارویی امری ضروری است. در این مطالعه با هدف قرار دادن آنزیم اوره آز هلیکوباکترپیلوری، مشتقات هیبریدی 3،2،1-تری آزولی و 4،3،2،1-تتراهیدروپیریمیدینی طراحی و سنتز شدند. سپس اثر مهارکنندگی آنزیم اوره آز این ترکیبات هیبریدی مورد بررسی قرار گرفت. مواد و روش ها در این مطالعه بعد از طراحی هفت مشتق هیبرید شده ی تری آزول و تتراهیدروپیریمیدین، مشتقات به وسیله واکنش کلیک و بیجینلی طی سه مرحله سنتز و خالص سازی شدند. سپس، شناسایی و تایید ساختاری آن ها با روش های طیف سنجی H-NMR1، FT-IR، Mass انجام گردید. اثرات ضد آنزیم اوره آز این ترکیبات بوسیله روش برتلوت (فنول-هایپوکلریت) ارزیابی شد. نتایج به طور کلی بیشترین اثر بخشی در بین مشتقات هیبریدی تری آزول و تتراهیدروپیریمیدین سنتز شده، به ترتیب در ترکیب بنزیل-4-(4-((1-(2-کلروبنزیل)-1H-3،2،1-تری آزول-4-ایل) متوکسی) فنیل)-6-متیل-2-تیواکسی-4،3،2،1-تتراهیدروپیریمیدین-5-کربوکسیلات (8) (µM 25/02 ± 2/8069= IC50) و متیل-4-(4-((1-(2-کلروبنزیل)-1H-3،2،1-تری آزول -4-ایل)متوکسی)فنیل)-6-متیل-2-تیواکسی-4،3،2،1-تتراهیدروپیزیمیدین-5-کربوکسیلات (6) (µM 28/09 ± 4/5891 = IC50) و کمترین اثر بخشی در ترکیب متیل-4-(4-((1-(2-کلروبنزیل)-1H -3،2،1-تری آزول -4-ایل)متوکسی)فنیل)-6-متیل-2-اکسو-4،3،2،1-تتراهیدروپیریمیدین-5-کربوکسیلات (3) (µM 129/64 ± 4/6596= IC50 ) دیده شد. بحث و نتیجه گیری بررسی رابطه ساختار-فعالیت نشان می دهد که حضور گروه تیواکسو در موقعیت C2 تتراهیدروپیریمیدین، به دلیل افزایش لیپوفیلیسیته و امکان تشکیل پیوند دی سولفیدی باعث افزایش اثر مهارکنندگی می شود. همچنین وجود استخلاف آروماتیک متصل به گروه استر در موقعیت C5 لیپوفیلیسیته را افزایش می دهد و باعث ایجاد برهمکنش انتقال بار با اسیدهای آمینه جایگاه فعال می گردد. وجود استخلاف الکترون کشنده ای چون متوکسی در موقعیت متای حلقه فنیل موقعیت C4 حلقه ی تتراهیدروپیریمیدین نیز باعث افزایش اثردهی می شود. همچنین با مقایسه ترکیبات هیبریدی سنتز شده در این پروژه و ترکیبات تری آزول و تتراهیدروپیریمیدین معرفی شده در مقالات، می توان نتیجه گرفت هیبرید شدن دو بخش تتراهیدروپیریمیدین و تری آزول بر روی فعالیت مهاری اثر مثبت دارد.

عنوان انگليسی

Synthesis and biological evaluation of new triazole derivatives as urease enzyme inhibitors

خلاصه انگلیسی

Introduction Infectious diseases are disorders caused by organism such as bacteria, viruses, fungi or parasites. In the recent years bacterial infection is known as risk factor of cancer. Helicobacter pylori is one type of bacterium that can cause digestive diseases. Also, it can cause gastric cancer and Malt lymphoma or increased the risk of these cancers. Drugs that to treatment of Helicobacter pylori are used have limitations such as prolonged treatment and drug resistance. Therefore, drug development is essential in the treatment of disease. In this study, hybrid derivatives of 1,2,3-triazole and 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine were designed and synthesized in order to inhibit the urease enzyme of Helicobacter pylori. Then the inhibitory activity of urease enzyme of these hybrid compounds was investigated. Materials and methods In this study after design of seven hybrid compounds of triazole and tetrahydropyrimidine, the derivatives in the three steps were synthesized through Click and Biginelli reactions and purified. Then, their structurally confirmed using spectroscopic methods of FT-IR, 1H-NMR and Mass. Thus, their anti-urease effects were evaluated by using modified Berthelot (phenol-hypochlorite) method. Results In general, the highest efficacy among the hybrid compound of triazole and tetrahydropyrimidine were compounds benzyl 4-(4-((1-(2-chlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(8) (IC50= 25.02 ± 2.8096 µM) and methyl 4-(4-((1-(2-chlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(6) (IC50 = 28.09 ±4.5891µM) and lowest activity belongs to compound methyl 4-(4-((1-(2-chlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(3) (IC50= 129.64 ± 4.6596 µM), respectively. Discussion and conclusion Investigation of structure-activity relationship showed that, the presence of thioxo group in the C2 position of tetrahydropyrimidine probably increases the lipophilicity and formation of disulfide bond. Also, presence of aromatic ring at ester moiety in the C5 probably increases the lipophilicity and charge transfer interaction with amino acids active site. Also, presence of methoxy group as an electron withdrawing in the meta position of phenyl ring in C4 position of tetrahydropyrimidine increases activity against urease enzyme. By compering synthesized hybrid compounds in this project and other triazole, tetrahydropyrimidine compounds that reported in previous articles, concluded that hybrid compounds showed higher activity.

Document Downloads