سنتز و ارزیابی بیولوژیک مشتقات جدید تتراهیدروپیریمیدینی به عنوان مهار کننده اوره آز

خلاصه فارسی

با افزایش میزان ابتلا به سرطان معده در جهان و بررسی عوامل ایجاد کننده آن، توجه ویژه به هلیکوباکترپیلوری جلب شده است. هلیکوباکترپیلوری اولین باکتریای سرطانزای شناخته شده و یکی از موفق ترین عوامل بیماری زای انسانی است، زیرا این باکتری بیش از نیمی از جمعیت جهان را درگیر کرده است. در صورت عدم درمان، کلونیزاسیون این باکتری معمولاً مادام العمر ادامه می یابد. عفونت هلیکوباکتر پیلوری عامل اصلی در بیماری‌های مختلف گوارشی است، از گاستریت مزمن فعال بدون علائم بالینی گرفته تا زخم معده. همچنین نقش عمده‌ای در بروز سرطان معده یا مالت لنفوما دارد. به دلیل عدم اختصاصی بودن درمان و مقاومت آنتی بیوتیکی، مهار کننده های اوره آز هلیکو باکترپیلوری می‌توانند در پیشگیری و درمان از بیماری های دارای مرگ و میر زیاد مثل سرطان بسیار موثر باشد. بنابراین در این پروژه با تمرکز بر روی آنزیم اوره آز و تلاش برای مهار این آنزیم، مشتقات 4،3،2،1-تتراهیدروپیريمیدين طراحی و سنتز شدند. سپس قدرت مهار کنندگی آنزیم اوره آز این ترکیبات مورد بررسی قرار گرفت. مواد و روش ها در پروژه حاضر پس از طراحی شش مشتق مختلف 4،3،2،1-تتراهیدروپیريمیدينی، مشتقات به وسیله واکنش بیجینلی یک مرحله¬ای سنتز شدند. سپس، شناسایی و تایید ساختاری آن ها با روش های طیف سنجی 1H-NMR، FT-IR و جرمی انجام گردید. در نهایت، فعالیت مهاری آنزیم اوره از این ترکیبات بوسیله روش برتلوت (فنول- هایپوکلریت) ارزیابی شد. نتایج به طور کلی بیشترین اثر بخشی در بین مشتقات تتراهیدروپیريمیدينی سنتز شده، به ترتیب در ترکیب 6-(4-هیدروکسی فنیل) -۵- متیل-۲- اکسو- 6،3،2،1 – تتراهیدروپیریمیدین -۴-کربوکسیلیک اسید (N5) با µM 5/4201 ± 6/81 IC50 = و ترکیب 6- (4- هیدروکسی- ۳- متوکسی فنیل) -۵ - متیل- ۲- اکسو- 6،3،2،1 –تتراهیدروپیریمیدین - ۴-کربوکسیلیک اسید (N6) با µM 3/6417 ± 8/45 IC50 = و کمترین اثر بخشی در ترکیب بنزیل ۴-(۴-هیدروکسی فنیل)-۶-متیل-اکسو-4،3،2،1 -تتراهیدروپیریمیدین-۵-کربوکسیلات (N3) با µM 2/4145 ± 75/02 IC50 =مشاهده شد. بحث و نتیجه گیری بررسی رابطه ساختار-فعالیت نشان می دهد که قرار گیری استخلاف کربوکسیلیک اسید در موقعیت 4 حلقه تتراهیدروپیریمیدین، به دلیل توانایی بر قراری پیوند های هیدروژنی و یا یونی با جایگاه فعال آنزیم اوره آز و همچنین شلات کردن یون نیکل موجود در آنزیم اوره آز به طرز چشم گیری سبب افزایش قدرت مهار کنندگی این آنزیم گردید. براساس نتایج، قرار گیری گروه کربوکسیلیک اسید بر روی حلقه تتراهیدروپیریمیدین اثر مثبتی در فعالیت مهار کنندگی اوره آز دارد. حضور گروه تیواکسو در موقعیت 2 حلقه تتراهیدروپیریمیدین، به دلیل امکان تشکیل پیوند دی سولفیدی با اسید آمینه های جایگاه فعال آنزیم فعالیت مهار کنندگی افزایش می یابد.

عنوان انگليسی

Synthesis and biological evaluation of new tetrahydropyrimidine derivatives as urease inhibitors

خلاصه انگلیسی

Introduction With the increase in the incidence of gastric cancer in the world and investigation of its causative factors, special attention has been paid to Helicobacter pylori. Helicobacter pylori is the first known carcinogen bacterial and one of the most successful human pathogens, because it is involved the more than half of the world's population. If it is not treated, colonization of this bacterium usually continues. Helicobacter pylori infection is a major cause in variety of gastrointestinal diseases, from asymptomatic chronic gastritis to gastric ulcer. It also plays a major role in the outbreak of gastric cancer or lymphoma malt. Due to the lack of specificity treatment and antibiotic resistance, Helicobacter pylori urease inhibitors can be very effective in preventing and treating high-mortality diseases such as cancer. Therefore, in this project, focusing on urease enzyme and trying to inhibit of this enzyme, 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives were designed and synthesized. Then, the urease enzyme inhibitory power of these compounds was evaluated. Materials and methods In the present project, after design of six different 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives, they were synthesized by a one-step Biginelly reaction. Then, their identification and structural confirmation were performed by 1H-NMR, FT-IR and mass spectroscopy. Finally, inhibitory activity of urea enzyme of these compounds was evaluated by Berthelot (phenol-hypochlorite) method. Results Summary, the most effective among the synthesized tetrahydropyrimidine derivatives were compounds 6-(4- hydroxyphenyl) -5-methyl-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid (N5), with IC50 of 6.81 ± 5.4201 µM and 6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -5-methyl-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid (N6) with IC50 of 8.45 ± 3.6417 µM, respectivly and the lowest efficacy was observed in the compound benzyl 4-(4-hydroxyphenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (N3) with the IC50 of 75.02 ± 2/4145 µM. Discussion and conclusion Investigation of the structure-activity relationship shows that the placement of carboxylic acid substitution in the C4 position of tetrahydropyrimidine ring, is due to the ability to form hydrogen or ionic bonds with the active site enzyme and also chelating nickel ion in urease enzyme can significantly increased the inhibitory power of this enzyme. According to results, carboxylic acid group at the tetrahydropyrimidine ring has a positive effect on the inhibitory activity of urease. The presence of the thioxo group in C2 position of tetrahydropyrimidine ring increases the inhibitory activity due to the possibility formation of disulfide bond with the amino acids of the active site.

Document Downloads