سنتز و ارزیابی بیولوژیک مشتقات 1و4-دی هیدروپیریدین 3و5-دی کربوکسیلات به عنوان عوامل ضد لیشمانیا

خلاصه فارسی

لیشمانیازیس یک بیماری مهم در بین انسان و حیوانات می باشد. لیشمانیازیس یک بیماری عفونی ناشی از ابتلا به انگلی از جنس لیشمانیا از خانواده Trypanosomatidae است. بسیاری از داروهای معمول که امروزه در درمان بیماری مورد استفاده قرار می‌گیرند، سمی بوده و حتی قادر به درمان بیماری نیستند. عدم درمان موفقیت آمیز لیشمانیوز را می‌توان در افزایش مقاومت انگل به داروهای شیمیایی نسبت داد. در این مطالعه برخی مشتقات 1و4-دی هیدروپیریدین 3و5-دی کربوکسیلات طراحی و با استفاده از روش هانش سنتز گردیدند. سپس فعالیت ضد لیشمانیای مشتقات سنتز شده علیه فرم های آماستیگوت و پروماستیگوت انگل لیشمانیای ماژور، مورد بررسی قرار گرفت. مواد و روش ها: در این مطالعه بعد از طراحی، مشتقات از طریق واکنش هانش سنتز شدند. سپس، شناسایی و تأیید ساختاری آن ها با روش های طیف سنجی H-NMR1، FT-IR و MS انجام گردید. اثرات ضد لیشمانیای ترکیبات سنتز شده علیه فرم های آماستیگوت و پروماستیگوت لیشمانیای ماژور مورد بررسی قرار گرفت. در نهایت میزان زنده مانی ماکروفاژها ارزیابی گردید. نتایج: به طور کلی، ترکیب دی اتیل-4-(3و4-دی متوکسی فنیل)-2و6-دی متیل-1و4-دی هیدروپیریدین-3و5-دی کربوکسیلات ( nM2380IC50=) و ترکیب دی متیل-4-(3و4-دی متوکسی فنیل)-2و6-دی متیل-1و4-دی هیدروپیریدین-3و5-دی-کربوکسیلات (nM10-4×1.09IC50=) بیشترین اثر بخشی را از بین مشتقات بررسی شده در این مطالعه به ترتیب علیه فرم آماستیگوت و پروماستیگوت از خود نشان دادند. همچنین نتایج سمیت این ترکیبات بر روی ماکروفاژها مورد بررسی قرار گرفت. نتایج نشان داد که تمامی ترکیبات به جز ترکیب 4، در بازه زمانی 72 ساعت انکوباسیون و مواجهه با ماکروفاژ، میزان سمیت بیشتری را نسبت به ترکیب کنترل مثبت (گلوکانتیم) از خود نشان دادند. بحث و نتیجه گیری: با مقایسه ی مقادیر IC50 ترکیبات سنتز شده با ترکیب مونسترول بر روی فاز آماستیگوت، مشاهده شد که تمام ترکیبات اثر قوی تری نسبت به مونسترول داشتند )ترکیب 5 دارای بهترین اثر و ترکیب 1 دارای ضعیف ترین اثر بود(. همچنین براساس مقایسه مقادیر IC50 ترکیبات سنتز شده با داروی استاندارد آمفوترسینB بر روی فرم پروماستیگوت، مشاهده شد که تمام ترکیبات فعالیت بیشتری نسبت به آمفوترسین B داشتند (ترکیب ترکیب دی متیل-4-(3و4-دی-متوکسی فنیل)-2و6-دی متیل-1و4-دی هیدروپیریدین-3و5-دی کربوکسیلات قوی ترین ترکیب بود). همچنین باتوجه به مقادیر IC50 ترکیبات سنتز شده و داروی استاندارد گلوکانتیم علیه فرم آماستیگوت، همه ترکیبات فعالیت کمتری نسبت به گلوکانتیم از خود نشان دادند. به طور کلی با توجه به تمامی مقایسه های صورت گرفته میان ترکیبات بررسی شده در مطالعه ی حاضر و همچنین مطالعات مشابه قبلی، می توان نتیجه گرفت که احتمالا از عواملی که بر اثربخشی ترکیبات تاثیرگذار باشد، وجود همزمان دو استخلاف حجیم در موقعیت های متا و پارای حلقه ی آروماتیکی می باشد. همچنین وجود استخلاف متیل با طول کمتر و ممانعت فضایی کمتر نسبت به سایر گروه های عاملی از جمله اتیل در موقعیت های 3 و 5 متصل به بخش های استری حلقه دی هیدروپیریدینی نیز احتمالاً از جمله عوامل اثردهی بهتر ترکیبات بر روی فرم آماستیگوت انگل لیشمانیای ماژور می-باشد. همچنین در بررسی سایر ترکیبات مشخص شد که وجود استخلاف هایی با حجم کمتر و لیپوفیلیسیته پایین تر در موقعیت های متا و پارای حلقه ی آروماتیکی، باعث کاهش اثر ترکیبات بر روی فرم آماستیگوت انگل لیشمانیای ماژور می شوند. همچنین وجود استخلاف هیدروکسی در موقعیت پارا و استخلاف متوکسی در موقعیت متای حلقه ی آروماتیک بصورت همزمان، احتمالا بدلیل تشکیل پیوند هیدروژنی درون مولکولی از جمله عوامل تاثیرگذار بر کاهش اثر ترکیبات باشد.

عنوان انگليسی

Synthesis and biological evaluation of 1,4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylate derivatives as anti-leishmanial agent

خلاصه انگلیسی

Introduction Leishmaniasis is a major disease in humans and animals. Leishmaniasis is an infectious disease caused by a parasite of the genus Leishmania from the Trypanosomatidae family. Today, many of the common drugs are used to treat the disease are toxic and may not even be able to treatment of the disease. Lack of successful treatment of leishmaniasis can be attributed to the increased resistance of the parasite to chemical drugs. In this study, a series of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives were designed and synthesized using the hantzsch reaction. Then, anti-leishmaniasis activity of synthesized derivatives was evaluated agianst amastigote and promastigote forms of L. major. Material and method In this study, after design, derivatives were synthesized through the Hantzsch reaction. Then, their structural identification and confirmation were performed by 1H-NMR, FT-IR and MS spectroscopy methods. The anti-leishmaniasis effects of the synthesized compounds were evaluated against the forms of amastigote and promastigote forms of L. major. Finally, the survival amount of macrophages was assessed. Results Overall, compounds 5 (IC50 = 2.38 µM) and 4 (IC50 = 1.09×10-4 nM) showed the highest efficacy among the derivatives against amastigote and promastigote forms, respectively. Also, the toxicity results of these compounds were investigated on macrophages. The results showed that all compounds except compound 4, in 72 h of incubation and exposure to macrophages, had a higher toxicity than the positive control (glucantime). Discussion and conclusion Comparing the IC50 values of the synthesized compounds with the monstrol compound against the amastigote form, observed that all the compounds had a stronger effect than the monsterol (compound 5 having the best effect and compound 1 having the weakest effect). Also, based on comparing the IC50 values of the synthesized compounds with the standard drug amphotericin B against the promastigote form, observed that all the compounds were more active than the amphotericin B (compound 4 was the potent compound). In addition, according to IC50 values of the synthesized compounds and the standard drug glucantime against the amastigote form, all compounds showed less activity than glucantime. In general, based on performed comparisons between the activity of compounds in the present study as well as similar previous studies, it can be concluded that one of the factors that may affect the effectiveness of the compounds, is the coexistence of two massive substitutions with high lipophilicity in meta and para-aromatic ring positions. Also, the presence of methyl substitution with less length and steric hindrance than the ethyl group in 3 and 5 positions of the ester moieties of the dihydropyridine ring is probably one of the better effective factors of the compounds on amastigot phase of L. major. Also, in the study of other compounds, it was found that the presence of substrates with smaller size and lower lipophilicity in meta and para-aromatic ring positions reduce the effect of the compounds on the amastigote form of L. major. Also, the presence of hydroxy substitution in the para position and methoxy substitution in the meta-aromatic ring position at the same time, probably due to the formation of intramolecular hydrogen bonds, are among the factors influencing the reduction of the effect of the compounds.

Document Downloads