سنتز، ارزیابی خاصیت ضد لیشمانیایی و آناليز کنفورماسيوني مشتقات جدید 2-آمینو تیازولی

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف: بر اساس گزارش هاي داده شده ليشمانيوز يکي از بيماري هاي است که موجب نگراني هاي بهداشتي در بيش از 98 کشور دنيا شده است که شيوع آن به بالاتر از 2 میليون نفر در سال نيز مي رسد. از آنجا که هيچ واکسن مورد تاييدی براي اين بيماري تاکنون گزارش نشده است، و از طرف ديگر داروهاي مطمئن با اثر بخشي بالا نيز بسيار محدود مي باشد، يافتن داروهاي موثر و در عين حال زيست سازگار بسيار حائز اهميت مي باشد. با توجه به شيوع نسبتا بالاي اين بيماري در کشور، هدف از مطالعه حاضر سنتز، ارزیابی خاصیت ضد لیشمانیایی و مدل سازی مولکولی مشتقات جدید 2-آمینو تیازولی بوده است. مواد و روش ها: در اين مطالعه مشتقات جديدي از ترکيبات 2-آمینو تیازولی سنتز شدند. سپس توسط تکنيک هاي طيف سنجي مادون قرمز (IR)، جرمي (MS) و رزونانس مغناطيسي هسته پروتون ( (H-NMR مشخصه يابي شدند. در مرحله بعد تاثيرات بيولوژيکي ترکيبات به صورت برون تني در غلظت هاي مختلف بر روي فرم پروماستیگوت های انگل ليشمانيا ماژور بررسي شد و IC50 هر کدام از ترکيبات محاسبه شد. در مرحله بعد رابطه ساختار- اثر ترکيبات مشخص شد. در نهايت با استفاده از روش محاسباتي داکينگ مولکولي با استفاده از نرم افزار اتوداک، قدرت اتصالي ترکيبات به آنزيم N-myristoyltransferase مورد بررسي قرار گرفت. لازم به ذکر است که مبنای انتخاب این آنزیم برای مطالعات داکینگ مولکولی، نقش و اهمیت آن در مکانیسم های بیولوژیک انگل لیشمانیای ماژور می باشد که باعث انتقال اسید چرب اشباع میرستات از myristoyl-coA به انتهای آمینی گلایسین در جایگاه اتصال پروتین می شود که بر اساس گزارش مقالات معتبر علمی این آنزیم در چرخه زندگی لیشمانیای ماژور نقش حیاتی دارد. یافته ها: نتايج به دست آمده از تستهاي شناسايي IR ،NMRو MS نشان داد که تمامي ساختارهای مورد نظر به خوبي سنتز شده بودند و لذا مورد تاييد قرار گرفتند. بررسي اثرات ضد ليشمانيايي بر روي فرم پروماستیگوت گونه هاي ليشمانيا ماژور انجام شد و نتايج نشان دادند كه ترکيب -N((4-متيل-5-فنيل تيازول-2 ايل) کارباموتيول) سيکلوپروپان کربوکساميد (4c) با 0.45±38.54= IC50 ميكروگرم در ميلي ليتر داراي بهترين اثر ضد ليشمانيايي می باشد. همچنين نتايج داکينگ مولکولي نشان داد که ترکيب 4b دارای بیشترین انرژی اتصال برابر با -8/45 کیلوکالری بر مول در اتصال به آنزیم N-myristoyltransferase بوده است. همچنین حضور اتم برم در ترکیب 4b امکان برهمکنش هیدروفوبی با Gly205 در باندینگ پاکت را فراهم می سازد. بحث و نتیجه گیری: بر اساس نتايج بدست آمده ترکيب 4c اثر ضد پروماستیگوت های انگل لیشمانیای ماژور قويتري نسبت به ساير ترکيبات از خود نشان داده است. در کل به نظر مي رسد الگوي استخلافي 5-متيل-4-فنيل بر روي حلقه تيازول الگوي مناسب تر جهت توسعه ترکيبات قوي تر باشد. با توجه به داده هاي داکينگ مولکولي ترکيب 4b بالاترين انرژي برهمکنش را داشت که رفع مسئله حلاليت براي اين ترکيب به جهت توسعه دارويي با اثر دهي بالاتر مطرح مي باشد.همچنین با توجه به اثرات استخلاف برم بر روی حلقه فنیل در ترکیب 4b به نظر می رسد طراحی استخلاف های مختلف در حلقه فنیلی مذکور می تواند در توسعه ترکیبات قوی تر ضدلیشمانیا مهم باشد.

عنوان انگليسی

Synthesis, anti-leishmanial effect and conformational analysis of novel 2-amino thiazole derivatives

خلاصه انگلیسی

Introduction: According to previously reports, leishmaniasis is one of the diseases that has caused health concerns in more than 98 countries, with a prevalence of more than 2 million people per year. Since no approved vaccine for this disease has been reported so far, and on the other hand, safe drugs with high efficacy are very limited, it is essential to find effective and biocompatible drugs. Due to the relatively high prevalence of this disease in the country, the present study aimed to synthesize, evaluate anti-leishmaniasis, and molecular modeling of new 2-amino thiazole derivatives. Materials and methods: In this study, new derivatives of 2-amino thiazole compounds were synthesized and characterized using infrared (IR), mass (MS), and proton nuclear magnetic resonance (H-NMR). The biological effects on Leishmania major parasites were evaluated at different concentrations, and IC50 values were determined. In the next step, the structure activity relationship of the compounds was determined. Finally, the binding strength of the compounds to the enzyme N-myristoyltransferase was evaluated by molecular docking using Autodock software. It should be noted that the basis for the selection of this enzyme for molecular docking studies is its role and importance in the biological mechanisms of Leishmania major parasite, which causes the transfer of myristate saturated fatty acid from myristoyl-coA to the amino glycine terminus at the protein binding site. According to authoritative scientific articles, this enzyme plays a vital role in the life cycle of Leishmania major. Results: The results obtained from IR, NMR, and MS identification tests approved that all the structures were well synthesized. Anti-leishmaniasis effects were assessed on Leishmania major species, and the results showed that the N-((4-methyl-5-phenyl thiazol-2-yl) carbamothiol) cyclopropane carboxamide (4c) with IC50 38.54±0.45 μg / ml had the best effect as the anti-leishmanial agent. Also, the results of molecular docking showed that the 4b compound had the highest binding energy of -8/45 kcal/mol in binding to N-myristoyltransferase enzyme. Also, the presence of bromine atoms in compound 4b allows hydrophobic interaction with Gly205 in the binding pocket. Discussion and Conclusion: Based on the obtained results, compound 4c had a stronger anti-leishmaniasis effect than other compounds. In general, the substitution pattern of 5-methyl-4-phenyl on the thiazole ring seems to be a more appropriate model for the development of stronger compounds. According to the molecular docking data, compound 4b had the highest interaction energy, which solves the problem of solubility for this compound for drug development with higher efficacy. Also, considering the effects of bromine substitution on the phenyl ring in compound 4b, it seems that the design of different substituents in the phenyl ring can be important in the development of stronger anti-Leishmania compounds.

Document Downloads