سنتز و بررسی اثر مشتقات جدید 4-آریل 1و2و3و4-تتراهیدروپیریمیدین 5-کربوکسیلات به عنوان ترکیبات ضدلیشمانیا

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف اگرچه لیشمانیازیس عضوی از دسته بیماری های با شیوع کم تر می باشد، سالانه حدود دو میلیون نفر را درگیر می کند، ۷۰ هزار نفر را می کشد و به نظر می رسد در حال حاضر ۱۲ میلیون نفر به این بیماری مبتلا هستند. تمام لیشمانیازیس ها جدای از تظاهرات بالینی گوناگون و اندام¬های هدف، به علت عفونت ناشی از انگل های تک یاخته ای به نام لیشمانیا به وجود می آیند. میزبانان اصلی بیماری انسان، سگ سانان و جوندگان می باشند. هر دارویی که در درمان لیشمانیازیس استفاده می شود بسته به خصوصیاتش مزایا و معایب خود را دارد ولی در حال حاضر مزایای آن به علت افزایش مقاومت لیشمانیا به درمان با این داروها، محدود شده است. با توجه به ایجاد مقاومت به داروها، استفاده همزمان از دو داروی ضد لیشمانیا با مکانیسم های متفاوت در اکثر موارد می تواند باعث پوشش بیشتر این انگل های مقاوم شود. ایجاد و توسعه واکسن نیز از آن جایی شکل گرفت که افرادی که لیشمانیازیس و یا عفونت بدون علامت داشتند، به عفونت های متعاقب بالینی مقاوم شدند. یکسری خصوصیات نامطلوب داروهای موجود باعث شده رضایت و پاسخ درمانی مناسب از دارودرمانی با این ترکیبات حاصل نشود لذا تلاش برای سنتز دارویی جدید با خاصیت ضدلیشمانیایی خوب، مقرون به صرفه و عوارض جانبی کمتر اهمیت زیادی دارد. در این پروژه تحقیقاتی یکسری از مشتقات تتراهیدروپیریمیدینی طراحی و سنتز شدند. در جهت افزایش بازده و کاهش در هزینه و زمان از روش بیجینلی در محیط اسیدی برای سنتز ترکیبات استفاده گردید و در نهایت اثر ضد لیشمانیایی ترکیبات تحت آزمایش های in-vitro علیه فرم های پروماستیگوت و آماستیگوت انگل لیشمانیا ماژور مورد بررسی قرار گرفت. مواد و روش ها در این پروژه تعدادی از مشتقات جدید 4،3،2،1-تتراهیدروپیریمیدین طراحی، از طریق روش بیجینلی سنتز و خالص سازی شدند؛ سپس شناسایی و تأیید ساختاری آن¬ها با روش های طیف سنجی FT-IR، 1H-NMR و Mass انجام گرفت و اثرات آن ها بر روی فرم های پروماستیگوت و آماستیگوت سوش استاندارد (MRHO/IR/75/ER) انگل لیشمانیا ماژور بررسی شد. همچنین به منظور بررسی میزان سمیت این ترکیبات بر ماکروفاژها از سلول های ماکروفاژ موش J774 استفاده گردید. نتایج بیشترین اثر بخشی در بین مشتقات سنتز شده بر فرم پروماستیگوت و آماستیگوت به ترتیب در ترکیب اتیل-4-(4-متوکسی فنیل)-6-متیل-2-تیوکسو-1، 2، 3، 4-تتراهیدروپیریمیدین-5-کربوکسیلات (MV5) با IC50 برابر با 3/15 میکرومولار و ترکیب متیل-4-(4-متوکسی فنیل)-6- متیل-2- تیوکسو-1، 2، 3، 4- تتراهیدروپیریمیدین- 5-کربوکسیلات (MV6) با IC50 برابر با 5/74 میکرومولار مشاهده شد و می توان آن هارا به عنوان Lead compound در نظر گرفت. همچنین نتایج سمیت این ترکیبات بر روی ماکروفاژها مورد بررسی قرار گرفت و نتایج نشان داد که بیشتر این ترکیبات اثر سمیت نسبتاْ بالایی دارند و ترکیب MV5 با CC50 برابر با 1258/41 میکرومولار بیشترین میزان سمیت را دارد. بحث و نتیجه گیری بر اساس نتایج به دست آمده، نوع و موقعیت گروه متصل به حلقه فنیل موقعیت 4 حلقه تتراهیدروپیریمیدین، نوع اتم متصل به موقعیت کربن شماره 2، طول زنجیره استری متصل به موقعیت 5 حلقه تتراهیدروپیریمیدین و میزان چربی دوستی ترکیب، در اثربخشی ترکیبات بر فرم های پروماستیگوت و آماستیگوت انگل موثر است. همه ترکیبات سنتز شده نسبت به داروهای استاندارد گلوکانتیم و آمفوتریسین B به ترتیب برآماستیگوت و پروماستیگوت اثر بخشی کمتری دارند و اثر سمیتشان بر ماکروفاژ به جز ترکیب MV5 کمتر از داروی استاندارد گلوکانتیم است. اگر چه اثر بخشی این ترکیبات از داروهای استاندارد ضد لیشمانیازیس کمتر است اما می توانند زمینه را برای ساخت ترکیبات موثرتر ایجاد نمایند.

عنوان انگليسی

Synthesis and evaluation the effect of new 4-aryl 1,2,3,4 tetrahydropyrimidine 5-carboxilate derivatives as antileishmania compounds

خلاصه انگلیسی

Although, leishmaniasis is a member of the forgotten diseases, it involves about two million people in the year, it kills 70,000 people and there are currently 12 million cases infected with the disease. All leishmaniasis cases, except for various clinical manifestations and target organs, are caused by a parasite called Leishmania. The main hosts of disease are human, dogs and rodents. Each drug used in the treatment of leishmaniasis has its advantages and disadvantages depending on its characteristics. However, its benefits are currently limited due to the increased parasite resistance to treatment with these drugs. Due to the development of drug resistance, the simultaneous use of two anti-Leishmania drugs with different mechanisms in most cases can cause more coverage of these resistant parasites. The design and development of the vaccine was shaped by the fact that people with asymptomatic leishmaniasis became resistant to post-clinical infections. A number of undesirable properties of the available drugs have caused the satisfaction and appropriate response to drug therapy with these compounds is not achieved. Therefore, trying to synthesize a new drug with good anti-leishmania properties, less side effects and more economic is so important. In this research, a series of tetrahydropyrimidine derivatives were designed and synthesized. In order to increase efficiency and reduce costs and time, Biginelli method in acidic medium was used to synthesize compounds. Finally, the anti-leishmaniasis effect of compounds was investigated under in-vitro tests against promastigote and amastigote forms of the L. major. Materials and Methods In this project, a series of 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives were designed, synthesized and purified. Their structural identification was performed by 1H-NMR, FT-IR and Mass spectra. Their antiparasitic effect was investigated on standard strain (MRHO/IR/75/ER) of major Leishmaniasis, and also to measure the toxicity of these compounds against macrophages, mouse macrophage cells called J774 were used. Results Among 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives against promastigote and amastigote forms of L. major, MV5 with IC50 equal to 3.15 μM and MV6 with IC50 equal to 5.74 μM showed the highest activity. Also, almost screened compounds showed slight toxicity against macrophages and MV5 with CC50 equal to 1258.41 μM is the most toxic compound. Discussion and conclusion According to the results, the type and position of groups in phenyl ring at C4 position of tetrahydropyrimidine ring, the type of atoms at C2 position of tetrahydropyrimidine ring, the length of the ester chain at C5 postions of tetrahydropyrimidine ring and lipophilicity character of compound had positive effect against Promastigot and Amastigot forms of parasite. Although these compounds are less effective than standard anti-leishmaniasis drugs, they can lead to more effective compounds.

Document Downloads