آنالیز محاسباتی در کاربری جدید و بهینه سازی ساختاری داروهای مؤثر بر اختلالات سیستم عصبی مرکزی به عنوان عوامل ضد ام اس

خلاصه فارسی

مقدمه: توسعه داروهای جدید برای بیماری ام اس که درمان های کنترلی آن بار اقتصادی بسیار بالایی را بر جامعه تحمیل می کند، یک نیاز مبرم و اجتناب ناپذیر است. از طرفی زمان و هزینه بالای توسعه داروهای جدید سبب شده تا دانشمندان به فکر استفاده دوباره یا کاربری جدید داروها باشند. به دلیل این که بیماری ام اس سیستم عصبی مرکزی را درگیر می کند، در این مطالعه مجموعه ای متشکل از داروهای شناخته شده مؤثر بر اختلالات CNS را با استفاده از تکنیک های In silico داکینگ و دینامیک مولکولی تحت آنالیز کیفی و کمی باندینگ بر روی گیرنده های بیولوژیک مهم و تاثیرگذار در روند بیماری ام اس (اسفنگوزین-1-فسفات لیاز، سیکلوفیلین¬دی، فسفواینوزیتید-۳-کیناز گاما) قرار دادیم. روش ها: در این پروژه پس ترسیم ساختارهای دو بعدی و سه بعدی مولکول های دارویی توسط نرم افزار ChemDraw و آماده سازی ساختاری ماکرومولکول های گیرنده با استفاده از نرم افزار اتوداک تولز (AutoDock tools 1.5.6)، داکینگ مولکولی با استفاده از نرم افزار AutoDock 4.2 انجام گرفت. سپس بر اساس اِعمال حد آستانه انرژی آزاد اتصال گیبس در هر گیرنده هدف، تعدادی از مولکول های دارویی به عنوان عوامل برهمکنش دهنده قوی تر انتخاب گردیدند تا نهایتاً پایداری کمپلکس های برتر با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی در آب توسط نرم افزار GROMACS 5.1.1 و الگوریتم های موجود در آن مورد بررسی قرار گیرند. نتایج و بحث: بر اساس محاسبات داکینگ مولکولی، بهترین انرژی آزاد اتصال برای داروی لوراسیدون در اتصال به گیرنده PI3Kγ (ΔGb=-11.91kcal/mol) و CypD (ΔGb=-8.84 kcal/mol) محاسبه گردید. زوکلوپنتیکسول نیز با ΔGb=-7.96 kcal/mol برترین لیگاند برای گیرنده S1PL تعیین شد. پارامترهای RMSD، RMSF، Rg، پیوندهای هیدروژنی بین مولکولی و داخل مولکولی نیز توسط مطالعات دینامیک مولکولی محاسبه شدند که نشاندهنده روند تغییرات جزئی در پایداری کمپلکس های داروهای برتر در محیط فیزیولوژیک شبیه سازی شده بدن بودند. نتیجه گیری: نتایج داکینگ مولکولی نشان دادند که بهترین داروها از نظر قدرت اتصال به گیرنده های مورد مطالعه ام-اس، داروهای آنتی سایکوتیک هستند. لوراسیدون و زوکلوپنتیکسول به عنوان پیشنهادات این مطالعه برای کاربری جدید این داروهای آنتی سایکوتیک به عنوان عوامل ضد ام اس معرفی شدند. مطالعات دینامیک مولکولی نشان دادند که کمپلکس های زوکلوپنتیکسول و به ویژه لوراسیدون با تارگت های مربوطه از پایداری خوبی برخوردارند. لذا می توان نتیجه گرفت که در این دسته داروهایی با پتانسیل بالای اتصال مسیرهای جدید ام اس وجود دارد که از نظر آنالیزهای مجازی قابلیتی بالاتر از داروهای تایید شده و موجود در بازار دارند.

عنوان انگليسی

In silico analysis in repurposing and structural optimization of CNS Drugs as anti-Multiple Sclerosis agents

خلاصه انگلیسی

Introduction: The development of new drugs for MS is an urgent and unavoidable need, since the controling treatments impose a very high economic burden on society. On the other hand, the vast time and high cost of developing new drugs has led scientists to think about repurposing or reusing new drugs. since MS affects the central nervous system, In this study, a set consisting of approved drugs that affect CNS disorders were analysed using in silico docking and molecular dynamic techniques under qualitative and quantitative analysis of ligands binding into important and influential biological receptors in the course of MS disease (sphingosine-1 phosphate lyase, cyclophyline D, phosphoinositide-3-kinase gamma). Methods: In this project, after drawing two-dimensional and three-dimensional structures of drug molecules by ChemDraw software and structural preparation of receptor macromolecules using AutoDock tools 1.5.6, molecular docking was done using AutoDock 4.2 software. Then, based on the application of Gibbs binding free energy threshold in each target receptor, a number of drug molecules were selected as stronger interacting agents to finally stabilize the superior complexes by simulating molecular dynamics in water by soft GROMACS 5.1.1 software and its algorithms should be examined. Results and Discussion: Based on molecular docking calculations, the best binding free energy for Luracidone binded into PI3Kγ (ΔGb = -11.91kcal / mol) and CypD (ΔGb = -8.84 kcal / mol) receptors was calculated. Zuclopenthixol was also determined to be the best ligand for S1PL receptor with ΔGb = -7.96 kcal / mol. The parameters RMSD, RMSF, Rg, intermolecular and intramolecular hydrogen bonds were also calculated by molecular dynamic studies, which showed the trend of minor changes in the stability of superior drug complexes in the simulated physiological environment of the body. Conclusion: The results of molecular docking showed that the best drugs in terms of their ability to bind into the receptors studied for neuron inflammation are antipsychotic drugs. Luracidone and Zuclopenthixol were suggested in this study as new anti-inflammatory agents for new repurposed drugs OF MS. Molecular dynamic studies have shown that drug-receptor complexes, especially Luracidone, have good stability with their targets. Therefore, it can be concluded that in this category, there are drugs with high potential for binding to new inflammatory pathways that have higher capabilities in terms of virtual analysis than approved and available drugs on the market.

Document Downloads