بررسی مشتقات با اسکلت اصلی دی هیدروپیریمیدینی به عنوان مهارکننده های جدید آنزیم پروتئاز اصلی SARS-CoV-2توسط روش های محاسباتی

خلاصه فارسی

مقدمه کووید-19 (بیماری کروناویروس 2019) یک بیماری ناشی از ویروسی به نام SARS-CoV-2 است که در دسامبر 2019 در ووهان چین کشف شد. بسیار مسری است و به سرعت در سراسر جهان گسترش یافته است. کووید-۱۹ اغلب باعث علائم تنفسی می‌شود که می‌تواند شبیه سرماخوردگی، آنفولانزا یا ذات‌الریه باشد. ویروس SARS-CoV-2 از لحاظ ژنتیکی مشابه SARS و سندرم حاد تنفسی خاورمیانه (MERS) است. در حال حاضر درمان ثابت و مشخصی برای این بیماری وجود ندارد. روش کار در این پروژه، ساختار سه بعدی آنزیمSARS-CoV-2Mpro ، از بانک اطلاعات پروتئین (PDB: 6W63 کد) دانلود شد. کتابخانه ای از ترکیبات با اسکلت اصلی دی هیدروپیریمیدین در قالب فایل SDF از پایگاه داده PubChem دانلود شد. بر روی 3216 ترکیب جمع آوری شده فیلترهای مختلف PyRx0.8، Rule of 5وADMET انجام گرفت. در نهایت، شبیه‌سازی داکینگ مولکولی برای شناسایی برهم‌کنش‌های مولکول‌ها در جایگاه فعال آنزیمSARS-CoV-2Mpro انجام شد. یافته ها از میان تمام ترکیبات موجود در کتابخانه ۱۳ ترکیب از همه فیلترهای ذکر شده با موفقیت عبور کردند. در مرحله بعد روی ترکیبات فیلتر شده داکینگ مولکولی انجام شد. از بین 13 ترکیبات داک شده 4 ترکیب با کد PubChem : CID_9902258، CID_22473462 CID_10131744 و CID_69738238 به ترتیب با انرژی اتصال 8/24-، 7/53-، 7/17- و 7/12- kcal/mol به عنوان بهترین ترکیبات از این مرحله انتخاب و معرفی گردیدند. بحث و نتیجه گیری بر اساس نتایج داکینگ مولکولی و مقایسه آنها با ترکیب مونسترول، لیگاند کوکریستال X77 و مقالات مرتبط گذشته، این نتیجه حاصل شد که اسیدآمینه های Glu166، Gln189، Gln192، Thr190،Met165 ، Gln189، Asp187،His41 و Arg188 اهمیت بالاتری از نظر تشکیل کمپلکس ترکیبات با جایگاه فعالآنزیمSARS-CoV-2Mpro نسبت به سایر اسیدآمینه ها دارند. همچنین اسیدآمینه های Met49، Leu167، Cys145، Tyr54، Pro168، Cys44 و Asn142 نیز به نسبت سایر اسیدآمینه ها از اهمیت کمتری برخوردارند. باتوجه به بررسی های صورت گرفته، پیوند های هیدروفوب و پیوند های هیدروژنی با تعداد مناسب از برهمکنش های مهم و ضروری می باشند و برهمکنش های π - π و کاتیون π- از درجه اهمیت پایین تری برخوردار هستند.

عنوان انگليسی

Investigation of derivatives with dihydropyrimidine scaffold as new SARS-CoV-2 main protease enzyme inhibitors by computational methods

خلاصه انگلیسی

Introduction COVID-19 (coronavirus disease 2019) is a disease caused by a virus named SARS-CoV-2 and was discovered in December 2019 in Wuhan, China. It is very contagious and has quickly spread around the world. COVID-19 is most often causing respiratory symptoms that can feel similar to a cold, a flu, or pneumonia. The SARS-CoV-2 virus is genetically similar to SARS and the Middle East Acute Respiratory Syndrome (MERS). Unfortunately, there is no definitive treatment for this disease. Material and Method In this project, the 3D structure of SARS-CoV-2Mpro enzyme was downloaded from the Protein Data Bank (PDB code: 6W63). A library of compounds with the dihydropyrimidine scaffold was downloaded as SDF files from the PubChem database. The 3216 collected compounds passed different filters such as PyRx0.8, Rule of 5 and ADMET. Finally, molecular docking simulation was performed to identify the interactions of the molecules at the active site of the SARS-CoV-2Mpro enzyme. Results Among the compounds in the library, 13 compounds were passed all the mentioned filters successfully. In the next step, molecular docking is done on the filtered compounds. Four compounds with code of PubChem :CID_9902258, CID_22473462, CID_10131744 and CID_69738238 with binding energy equal -8.24, -7.53, -7.17 and -7.12 kcal/mol, respectively were selected and identified as the best compounds from this stage. Conclusion Based on the results of molecular docking and their comparison with the monstrol, co-crystal X77 and related articles, it was concluded that the amino acids Glu166, Gln189, Gln192, Thr190, Met165, Gln189, Asp187, His41, and Arg188 are more important in complex formation of compounds with the active site of Mpro enzyme of SARS-CoV-2. According to the results of molecular docking and comparison with the monstrol, co-crystal X77, and related articles. Met49, Leu167, Cys145, Tyr54, Pro168, Cys44, and Asn142 are also less significant than the other amino acids. According to research, hydrophobic bonding and a suitable amount of hydrogen bonds are vital, but - π-π and π-cation interactions are less relevant

Document Downloads