title

طراحی لیگاندهایی برای اتصال اختصاصی به پروتئین اسپایکCovid-19 بر پایه روش طراحی دارو با توسعه قطعات کوچک

جوهری اهر, محمد ، احمدی, سجاد (1400) طراحی لیگاندهایی برای اتصال اختصاصی به پروتئین اسپایکCovid-19 بر پایه روش طراحی دارو با توسعه قطعات کوچک. دکتری حرفه ای (پایان نامه) دانشگاه علوم پزشکی اردبیل.

متن کامل





[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
3MB
[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
2MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

7MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

26MB

آدرس اینترنتی رسمی : http://lib.arums.ac.ir

خلاصه فارسی

مقدمه:شیوع اخیر بیماری همه گیر کروناویروس 19 (Covid-19) نگرانی های جدی بهداشتی را در سراسر جهان ایجاد کرده است. فقدان داروهای تأیید شده یا واکسن ها همچنان یک چالش است و کشف مولکول های درمانی جدید را بیشتر ضروری می کند. طراحی داروهای رایانه ای با کاهش هزینه و زمان، به تسریع روند کشف و توسعه دارو کمک کرده است. روش کار: ابتدا مختصات حفره اتصال در Rceptor-Binding-Domain RBD)) ویروس با کد PDB6M17 با استفاده از DeepSite شناسایی شد و و به سرور LIGANN برای تولید کتابخانه مولکولی رمزگشایی شده ارسال شد.غربالگری با کارایی بالابرای مولکول های جدید در اتصال به RBD) Rceptor-Binding-Domain ) ویروس با استفاده از BindScope انجام شدو مولکول ها با احتمال اتصال بالا برای بررسی بیشتر انتخاب شدند. CB-Dockسرور برای انجام اتصال دقیق مولکول های انتخاب شده به پروتئین کامل اسپایک، چندین جزء ویروسی و گیرندهACE 2 استفاده شد. شباهت دارویی این مولکول‌های جدید با استفاده از Swiss-ADME شناسایی شد، و مولکول‌هایی که امتیاز اتصال بالا یا نزدیکی اتصال به Rceptor-Binding-Domain (RBD) را نشان می‌دهند. انتخاب شدند . تحلیل‌هایتغییرات ساختاری تعامل ویروس-پروتئین (گیرندهSARS-CoV-2 spike-ACE 2 انسان) از طریق سرور PatchDock و FireDock انجام شد. یافته ها: بر اساس کتابخانه بدست آمده و داکینگ صورت گرفته 4 فرگمنت ( F2،F4،F5،F6) به دست آمد که در جایگاه اتصال با انرژی پیوند مناسبی متصل می شدند. نحوه اتصال این فرگمنت ها بررسی و لینک کردن فرگمنت ها صورت گرفت و نتایج داکینگ نشان می دهد که قرار دادن لینکر مناسب می تواند به ایجاد ترکیبات مناسب با انرژی پیوند مناسب منتهی شود. از میان ترکیبات لینک شده دو ترکیب L.4-5(لینکر سه عضوی اتری ) وL.4-5 (لینکر سیکلوپروپیل امید دی اتری) اتصال بهتری شان دادند که به عوان ترکیبات نهایی معرفی گردید. نتیجه گیری:یافتن ترکیبات جدید با قابلیت خواص دارویی از طریق توسعه قطعات کوچک می تواند به عنوان روشی برای کشف داروی های جدید مطرح باشد. بنابراین نتایج غربالگری مجازی فرگمنت های پیشنهاد شده از طریق شبکه عصبی و داکینگ آنها از طریق متد حفره-گیرنده منجر به یافتن فرگمنت های F2،F4،F5،F6با انرژی پیوند مناسب گردید که در نهایت با توسعه این فرگمنت ها ترکیبات جدیدی بر اساس فیلتر های شباهت دارو پیشنهاد گردید. پس از بررسی تغییرات ساختاری گیرنده پس از اتصال ترکیب توسعه یافته نهایی L.4-5 (لینکر سیکلوپروپیل امید دی اتری) این نتیجه گیری را می توان کرد که ترکیب پیشنهادی قابلیت ایجاد تغییرات ساختاری را پس از انصال به ناحیه فعال گیرنده دارند.

عنوان انگليسی

Designing ligands for targeting Covid-19 spike protein based on fragment-based drug discovery

خلاصه انگلیسی

Introduction: The first outbreak of Covid-19 virus has caused serious health concerns worldwide. The lack of diagnoses or vaccines continues to be a challenge, accelerating the discovery of new therapeutic molecules. Computer-aided design has helped speed up the process of drug discovery and development by reducing costs and time. Methods: First, the coordinates of the junction hole in the RBD virus with the code PDB 6M17 were identified using DeepSite and sent to the LIGANN server to generate a decoding molecular library. High-performance screening for new molecules binding to the RBD virus was performed using BindScope, and high-binding molecules were selected for further investigation. The CB-Dock server is used to precisely connect the selected molecules to provide the complete spike, viral component and ACE 2 receptor. Drug similarities of these new molecules were identified using Swiss-ADME, and molecules that show high or close binding to RBD. Analyzes of virus-protein structural changes (human SARS-CoV-2 receptor spike-ACE 2) were performed via PatchDock and FireDock servers. Results: Based on the existing library and docking, 4 fragments were obtained that were joined at the junction with a suitable bond. How these fragments are connected The fragments have been investigated and linked, and the docking results show that the right linker can lead to the formation of the right compounds with the right bond energy. Among the linked compounds, two better links were introduced with the final compounds. Conclusion: Finding new compounds with medicinal properties through the development of small parts can be considered as a way to discover a new drug. Therefore, the results of virtual screening of the proposed fragments through the neural network and docking them through the cavity-receptor method turned into finding a fragment with a suitable bond. Finally, with the development of these fragments, compounds based on basic drug similarity filters were proposed. After examining the structural changes of the receptor after the developed compounds, it can be concluded that the proposed compounds have the ability to cause structural changes after attachment to the active areas of the receptor.

نوع سند :پایان نامه (دکتری حرفه ای )
زبان سند : فارسی
استاد راهنما :محمد جوهری اهر
دانشجو :سجاد احمدی
کلیدواژه ها (فارسی):کووید 19،غربالگری مجازی،پروتئین اسپایک، کتابخانه فرگمنت، FBDD
کلیدواژه ها (انگلیسی):covid19 , virtual screening , spike protein , fragment library , FBDD
موضوعات :QV فارماکولوژی
بخش های دانشگاهی :دانشکده داروسازی > بخش شیمی دارویی
دانشکده داروسازی > واحد پژوهش - پایان نامه های دفاع شده
کد شناسایی :15462
ارائه شده توسط : آقای فرهاد خدایی
ارائه شده در تاریخ :22 فروردین 1401 10:45
آخرین تغییر :22 فروردین 1401 10:45

فقط پرسنل کتابخانه صفحه کنترل اسناد

Document Downloads

More statistics for this item...