شناسایی مهارکننده های جدید آنزیم اوره آز هلیکوباکتر پیلوری براساس اسکلت اصلی تتراهیدروپیریمیدینی توسط تکنیک غربالگری مجازی

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف: با افزایش میزان سرطان معده در دنیا و بررسی عوامل ایجاد کننده آن، توجه ویژه ای جلب هلیکوباکترپیلوری شده است. هلیکوباکترپیلوری اولین باکتری سرطان زای شناخته شده و یکی از موفق ترین عوامل بیماری زای انسانی می باشد؛ زیرا این باکتری بیش از نیمی از جمعیت جهان را درگیر کرده است. در صورت عدم درمان، کلونیزاسیون این باکتری معمولاً مادام العمر ادامه می یابد. یکی از ویژگی های مهم این باکتری، تولید مقدار فراوان آنزیم اوره آز است که می تواند یه شاخصه مهم در کلونیزه شدن باکتری در مخاط معده و صدمه به مخاط باشد. بدین منظور طراحی و شناسایی ترکیبات جدید با توانایی مهارکنندگی آنزیم اوره آز به کمک روش غربالگری مجازی می تواند گامی رو به جلو برای معرفی ترکیبات جدید دارویی علیه این آنزیم باشد. مواد و روش ها: در پروژه حاضر، ساختار کریستالی آنزیم اوره آز از بانک داده های پروتئینی (کد PDB: 1e9y) به دست آمد. سپس، تعداد 2043 ترکیب شیمیایی بر اساس شباهت ساختاری 70% به الگوی مونسترول، اسکلت اصلی تتراهیدروپیریمیدین از پایگاه های داده ای PubChem دریافت گردیدند. فیلترهای مختلف فرآیند غربالگری مجازی با استفاده از نرم افزار PyRx 0.8 و سرورهای Molinspiration، SwissADME و admetSAR بر روی ترکیبات اعمال شد و در نهایت، انرژی و برهمکنش های ترکیبات با استفاده از نرم افزار Autodock 4.2 به دست آمد. یافته ها: از میان ترکیبات موجود در کتابخانه، 1152 براساس انرژی اتصال مرتب شدند و ترکیباتی که بالاترین انرژی اتصال را داشتند (منفی تر از مونسترول، انرژی اتصال : 6/2 -کیلوکالری بر مول) غربالگری شده و به مرحله بعد راه پیدا کردند ؛ سپس، 1010 ترکیب با داروهمانندی مناسب جدا گردیدند. در ادامه، خواص فارماکوکینتیکی ترکیبات بررسی شد و در نهایت انرژی و برهمکنش های بیست ترکیب بدست آمده از فیلتراسیون های قبلی با کمک روش شبیه سازی داکینگ مولکولی در جایگاه فعال آنزیم بدست آمد. از میان این بیست ترکیب، چهار ترکیب با کدهای شناسایی CID_670699، CID_2830421، CID_787121 و CID_2794050 که مشتقات تتراهیدروپیریمیدینی بودند با انرژی های آزاد اتصال به ترتیب 11/45-، 10/81-، 10/73- و 10/72- کیلوکالری برمول ، منفی ترین انرژی اتصال را از میان سایر ترکیبات نشان دادند. بحث و نتیجه گیری: در مطالعه اخیر که در جهت شناسایی ترکیبات جدید به عنوان عوامل احتمالی مهار آنزیم اوره آز انجام شد؛ نتیجه ارزیابی برهمکنش ها و بررسی نتایج داکینگ مولکولی نشان داد که یکسری از آمینو اسیدهای مهم به صورت مشترک در برقراری برهمکنش های هیدروژنی و هیدروفوب با ترکیبات نقش داشتند که عبارتند از: Asn168، His221، Asp362، Gly279، His322 ، Met366، Cys321، Gly367، Arg338 ، Ala169 و Ala365. از میان پیوندهای تشکیل شده بین این ترکیبات و ساختار پروتئینی آنزیم، بیشترین برهمکنش شامل پیوند هیدروفوب و در درجه بعدی، پیوند هیدروژنی بود. شلات با نیکل موجود در پروتئین هم جز مهم در فعالیت کاتالیزوری آنزیم است و باعث افزایش قدرت مهارکنندگی هر چهار ترکیب منتخب شد.

عنوان انگليسی

Identification of new Helicobacter pylori urease enzyme inhibitors based on tetrahydropyrimidine structural skeleton by virtual screening technique

خلاصه انگلیسی

Background and purpose: With the increase in the rate of gastric cancer in the world and investigation of its causative factors, special attention has been paid to Helicobacter pylori. Helicobacter pylori is the first known carcinogen bacterial and one of the most successful human pathogens, because it is involved the more than half of the world's population. If it is not treated, colonization of this bacterium usually continues. An important feature of this bacterium is the production of large amounts of urease enzyme, which can be an important feature in the colonization of bacteria in the gastric mucosa and mucosal damage.Therefore, designing and identifying new compounds with the ability to inhibit this urease enzyme using virtual screening, can be a step forward in the treatment of this illness. Materials and methods: In the present project, the crystal structure of the urease enzyme of Helicobacter pylori was obtained from Protein Data Bank (PDB:1e9y).Then, a library of 2043 chemical compounds based on 70% structural similarity to the tetrahydropyrimidine structure were obtained from PubChem databases. Various stages and filters of the virtual screening process were applied to the filtered compounds using PyRx 0.8 software and Molinspiration, SwissADME and admetSAR servers, and finally, the energy and interactions of the compounds were studied using Autodock 4.2 software. Results: Among the compounds in the library, 1152 compounds with a more negative free binding energies than the monastrol structure were screened; then, 1010 compounds with appropriate drug-like properties were isolated. Then, the pharmacokinetic properties of the compounds were investigated and finally the free binding energies and interactions of the twenty compounds obtained from previous filtrations were performed using the molecular docking simulation method at the active site of the enzyme. The compounds CID_670699, CID_2830421, CID_787121 and CID_2794050, respectively, with free binding energies of -11.45, -10.81, -10.73 and -10.72 kcal/mol showed the highest free binding energy among all selected compounds. Conclusion: In the recent study with the aim of identifying new compounds as possible inhibitors of the urease enzyme; the results of evaluating the interactions and examining the results of molecular docking showed that a number of important amino acids were involved in establishing hydrogen and hydrophobic interactions with the compounds, which are: Asn168, His221, Asp362, Gly279, His322 , Met366, Cys321, Gly367, Arg338 , Ala169 and Ala365. Among the bonds formed between these compounds and the enzyme's active site, the most important interaction was the hydrophobic bond and then hydrogen bond.

Document Downloads