title

غربالگری مجازی و آنالیز مشتقات تری آزول به عنوان مهارکننده های احتمالی آﻧﺰﯾﻢ اوره آز

سپهری, ساقی ، هادی زاده, فرزین ، فیاض, آیدا (1401) غربالگری مجازی و آنالیز مشتقات تری آزول به عنوان مهارکننده های احتمالی آﻧﺰﯾﻢ اوره آز. دکتری حرفه ای (پایان نامه) دانشگاه علوم پزشکی اردبیل.

متن کامل





[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
7MB
[img]
پیش نمایش
متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
6MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

11MB
[img] متنی - گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه

26MB

آدرس اینترنتی رسمی : https://lib.arums.ac.ir/cgi-bin/koha/opac-ISBDdeta...

خلاصه فارسی

مقدمه هلیکوباکترپیلوری در pH معده توانایی رشد و تکثیر کمی دارد و آنزیم اوره آز با خنثی کردن محیط اسیدی شرایط را برای رشد هلیکوباکترپیلوری مناسب می کند. بنابراین مهار آنزیم اوره آز می تواند یکی از اهداف خوب دارویی برای کاهش هلیکوباکترپیلوری و جلوگیری از بیماری هایی مانند زخم معده و سرطان معده باشد. در این پروژه با استفاده از روش های کامپیوتری مهارکننده های احتمالی آنزیم اوره آز معرفی گردید. مواد و روش بر روی یکسری مهارکننده های تری آزولی آنزیم اوره آز مطالعات داکینگ مولکولی و 3D-QSAR براساس COMFA و COMSIA انجام گرفت. در مرحله بعد براساس نتایج داکینگ مولکولی و 3D-QSAR، ساختار الگو با اسکلت اصلی تری آزول پیشنهاد گردید. سپس در پایگاه داده ZINC براساس ساختار ترکیب الگوی پیشنهادی، کتابخانه ای از ترکیبات تشکیل شد. در ادامه کار، مراحل و فیلترهای مختلف فرآیند غربالگری مجازی با استفاده از نرم افزار PyRx و سرورهای Molinspiration، SwissADME، admetSAR اعمال گردید و نهایتاً شبیه سازی داکینگ مولکولی و دینامیک مولکولی ترکیبات منتخب مورد بررسی قرار گرفت. نتایج ابتدا مطالعات مبتنی بر ساختار و لیگاند بر روی 54 مهارکننده تری آزولی اوره آز انجام گردید. نتایج این مطالعات نشان داد که ترکیبات بدست آمده دارای بخش های فارماکوفوری در ساختار خود هستند. این بخش های فارماکوفوری شامل یک حلقه آروماتیک مانند فنیل دارای استخلاف در موقعیت پارا، یک یا چند حلقه آروماتیک دارای استخلاف های کوچک و وجود لینکرهایی مانند حلقه تری آزول و زنجیره کربنی که منجر به اتصال حلقه های آروماتیک به یکدیگر می شود. با توجه به بخش های فارماکوفوری استخراج شده از نتایج، ترکیب الگو پیشنهاد گردید. در مرحله بعد، براساس شباهت ساختاری به ترکیب پیشنهادی 1093 ترکیب از پایگاه داده ZINC جمع‌آوری و وارد مرحله غربالگری مجازی شدند. بعد از بررسی ویژگی های داروهمانندی، خواص فارماکوکینتیک ترکیبات و بررسی نتایج داکینگ مولکولی، سه ترکیب با کدهای شناسایی ZINC84668437، ZINC84669798 و ZINC244633273 به عنوان ترکیبات با قدرت اتصال بالاتر و پایداری بیشتر در جایگاه فعال اوره آز به عنوان مهارکننده های احتمالی آنزیم اوره آز معرفی گردیدند. بر اساس نتایج داکینگ مولکولی این ترکیبات دارای انرژی اتصال به ترتیب 7/79-، 7/14- و 6/44- کیلوکالری بر مول می باشند و برهمکنش های هیدروژنی و هیدروفوب مهمی را با اسیدهای آمینه و فلز نیکل موجود در جایگاه فعال آنزیم اوره آز ایجاد کردند. نهایتاً مطالعات دینامیک مولکولی بر روی ترکیبات پیشنهادی انجام شد که این مطالعه نیز نتایج داکینگ مولکولی را تایید کرد. بحث و نتیجه گیری برهمکنش¬های ترکیبات با اسیدآمینه¬ها و فلز نیکل جایگاه فعال بررسی شد و مشاهده شد که اسیدآمینه هایCys321 ، Met366،Asn168 ، Arg338 از نظر اتصال آن ها به جایگاه فعال آنزیم اوره آز حائز اهمیت هستند. همچنین با توجه به این که اوره آز یک متالوآنزیم وابسته به نیکل است، ترکیب ZINC84668437 با نیکل شلات داد. مطالعات 3D-QSAR و مقایسه نقشه های کانتور نشان داد که برهمکنش های فضایی، الکترواستاتیک و هیدروفوب بر فعالیت مهاری ترکیبات تاثیر می گذارد. نهایتاً آنالیز RMSD، RMSF، پیوند هیدروژنی، Rg و انرژی آزاد اتصال ترکیبات منتخب در طول شبیه سازی دینامیک مولکولی نشان داد که اتصال پایداری بین ترکیبات معرفی شده و جایگاه فعال وجود دارد. نتایج بدست آمده نشان داد که برهمکنش های هیدروفوب، پیوندهای هیدروژنی بهینه و قدرت شلات کنندگی با فلز نیکل می توانند فاکتورهای مهم در برهمکنش های ترکیبات با اوره آز باشند.

عنوان انگليسی

Virtual screening and analysis of triazole derivatives as possible urease enzyme inhibitors

خلاصه انگلیسی

Introduction: Helicobacter pylori does not have ability to grow and multiply in stomach pH, and the urease enzyme makes the environment suitable for the colonization of H.pylori by making the environment alkaline Therefore, inhibition of urease enzyme can reduce H.pylori and prevent diseases such as gastric ulcer and gastric cancer. Materials and methods: Molecular docking and 3D-QSAR studies were conducted on a series of triazole urease inhibitors based on COMFA and COMSIA. In next step, based on the results of molecular docking and 3D-QSAR, the template structure with the triazole main skeleton was proposed. Then, based on the composition structure of the proposed template, a library of compound was formed in ZINC database. In the continuation of the work, various stages and filters of virtual screening process were applied using PyRx software and Molinspiration, SwissADME, AdmetSAR servers, and finally, molecular docking simulation and dynamics of selected compounds were investigated. Results: First, studies based on the structure and ligand were performed on 54 triazole urease inhibitors. The results showed that the obtained compounds have pharmacophoric parts in their structure. These pharmacophoric parts include an aromatic ring such as phenyl with a substitution in the para position, one or more aromatic rings with small substitutions, and the presence of linkers such as triazole ring and carbon chain, that lead to the connection of aromatic rings to each other. According to the pharmacophoric parts extracted from the results, the composition of the model was suggested. In the next step, based on the structural similarity to the proposed compound, 1093 compounds were collected from the ZINC database and entered the virtual screening stage. After examining the drug-like characteristics, pharmacokinetic properties of the compounds and examining the results of molecular docking, three compounds with identification codes ZINC84668437, ZINC84669798 and ZINC244633273 as compounds with higher binding power and more stability in the active site of urease as urease enzyme inhibitors were introduced. According to the results of molecular docking, these compounds have appropraite binding energies of -7.79, -7.14 and -6.44 kcal\mol, respectively, and have important hydrogen and hydrophobic interactions with amino acids and nickel in active site of urease enzyme. Finally, molecular dynamics studies were performed on the proposed compounds, which confirmed the molecular docking results. Discussion: The interactions of the compounds with amino acid and nickel were investigated and it was observed that amino acids Cys321, Met366, Asn168 and Arg338 are important for their binding to the active site of urease enzyme. Also, urease is a nickel-depended metalloenzyme, two compounds ZINC84668437 and ZINC147991228 were chelated with nickel. 3D-QSAR studies and comparison of contour maps showed that steric, electrostatic and hydrophobic interactions affect the inhibitory activity of compounds. Finally, the analysis of RMSD, RMSF, hydrogen bond and free energy of selected compounds during molecular dynamic simulation showed stable binding between the introduced compounds and the active site. Conclusions: The results showed hydrophobic interactions, optimal hydrogen bonds and chelating power with nickel are important in the interactions of compounds with urease.

نوع سند :پایان نامه (دکتری حرفه ای )
زبان سند : فارسی
استاد راهنما :ساقی سپهری
استاد مشاور :فرزین هادی زاده
دانشجو :آیدا فیاض
کلیدواژه ها (فارسی):هلیکوباکترپیلوری، غربالگری مجازی، داکینگ ملکولی، دینامیک مولکولی، 3D-QSAR
کلیدواژه ها (انگلیسی):Urease enzyme, Helicobacter pylori, Virtual screening, Molecular docking, Molecular dynamics, 3D-QSAR
موضوعات :QV فارماکولوژی
بخش های دانشگاهی :دانشکده داروسازی > بخش شیمی دارویی
دانشکده داروسازی > واحد پژوهش - پایان نامه های دفاع شده
کد شناسایی :16643
ارائه شده توسط : آقای فرهاد خدایی
ارائه شده در تاریخ :05 بهمن 1401 12:46
آخرین تغییر :05 بهمن 1401 12:46

فقط پرسنل کتابخانه صفحه کنترل اسناد

Document Downloads

More statistics for this item...