بررسی مشتقات با اسکلتهای اصلی باربیتورات و اوره به عنوان مهارکننده‌های احتمالی آنزیم اوره‌آز توسط تکنیک غربالگری مجازی

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف بیماری‌های عفونی اختلالاتی‌اند که توسط پاتوژن‌های مختلفی مثل باکتری‌ها قارچ‌ها و ... ایجاد می‌شوند. امروزه برخی از این بیماری‌ها را به عنوان ریسک فاکتور برای بروز انواع سرطان‌ها می شناسند. یکی از مهمترین پاتوژن‌هایی که باعث افزایش احتمال بروز سرطان می‌شود، هلیکوباکترپیلوری است. این باکتری یک باکتری اوره آز مثبت است که بیان این آنزیم به بقا آن در محیط اسیدی معده کمک می کند؛ ابتلا به این باکتری در اغلب موارد فاقد علامت است ولی گاهاً ابتلا به آن با علایمی مثل زخم های گوارشی و در موارد نادرتر با سرطان همراه است. رژیم‌های درمانی که بر علیه این باکتری استفاده می‌شوند دارای محدودیت‌هایی از قبیل دوره درمانی طولانی و تنوع زیاد دارویی است به طوری که این محدودیت‌ها تبعیت بیماران را از این رژیم‌ها دشوار می‌کنند. از طرفی گزارشات مبنی بر مقاومت این باکتری به انواع داروهای موجود دائماً رو به افزایش است. بنابراین اهمیت یافتن روش‌های درمانی جایگزین به صورت روز افرون افزایش پیدا می‌کند. بدین منظور در این مطالعه تلاش گردیده است که با استفاده از روش‌های کامپیوتری و غربالگری مجازی مهارکننده‌های جدید احتمالی علیه آنزیم اوره آز معرفی گردند. مواد و روش‌ها در پروژه حاضر، ساختار کریستالی آنزیم اوره آز از بانک داده‌های پروتئینی(کد:1E9Y) به دست آمد. سپس، تعداد 2963 ترکیب شیمیایی بر اساس اسکلت اصلی اوره و باربیتورات از پایگاه‌های داده‌ای PubChem و Mcule دریافت گردیدند. سپس با استفاده از سرور‌های SwissADME، admetSAR و Molinspiration و همچنین با استفاده از نرم‌افزار PyRx0/8 فیلتر‌های مختلف دارو همانندی و غربالگری مجازی بر این ترکیبات اعمال شد. و در نهایت انرژی اتصال و نحوه برهمکنش ترکیبات انتخاب شده در مراحل قبلی با استفاده از نرم‌افزار Autodock4.2 مشخص شدند. یافته‌ها از بین 2963ترکیب ذکر شده 55 ترکیب توانستند با موفقیت از فیلتر‌های ذکر شده عبور کنند. در مرحله بعدی به منظور بررسی نحوه برهمکنش‌ها و و انرژی اتصال بر روی ترکیبات مذکور مطالعات داکینگ مولکولی صورت گرفت و در نهایت مشخص شد که چهار ترکیب با کدهای شناسایی CID_ 5200099، CID_ 3685685، CID_ 60623984 و CID_ 4978894 به ترتیب با انرژی‌های آزاد اتصال 11/54-، 11/02-، 6/59- و 6/42- کیلوکالری بر مول بیشترین اتصال را به آنزیم اوره آز در بین ترکیبات منتخب دارند. بحث و نتیجه گیری در مطالعه اخیر که جهت شناسایی و معرفی مهار کننده‌های جدید آنزیم اوره آز صورت گرفت با بررسی نتایج داکینگ و همچنین مقایسه آن با مطالعات گذشته مشخص شد که اسیدآمینه‌های His221، Asn168، Gly279، His322، Met366، Cy321، Arg338 وAla169 از اهمیت زیادی در برهمکنش با لیگاندها برخوردارند. همچنین در این مطالعه مشخص گردید که برهمکنش‌های هیدروفوب، هیدروژنی و یونی نسبت به برهمکنش‌های π-π و π-کاتیون از اهمیت بیشتری در مهار آنزیم اوره آز برخوردار است.

عنوان انگليسی

Investigation of derivatives with barbiturate and urea scaffolds as possible urease enzyme inhibitors using virtual screening technique

خلاصه انگلیسی

Introduction Infectious disease are disorders caused by various pathogens such as bacteria, fungi and etc. Today, some of these diseases are known as risk factors for the occurrence of various cancers. One of the most important pathogens that increase the risk of cancer is Helicobacter pylori. This bacterium is a urease-positive bacterium and the expression of this enzyme helps it to survive in the acidic environment of the stomach. In most cases, infection with this bacterium is asymptomatic, but sometimes it is accompanied by symptoms such as gastric ulcers and in rarer cases with cancer. The treatment regimens used against this bacterium have limitations such as a long treatment period and a large variety of drugs, so that these limitations make it difficult for patients to follow these regimens. On the other hand, the reports that this bacterium is resistant to all kinds of drugs are constantly increasing. Therefore, the importance of finding alternative treatment methods is increasing day by day. For this purpose, in this study, an attempt has been made to introduce new inhibitors against urease by using computer methods and virtual screening. Materials and methods In this project, the crystal structure of urease enzyme was obtained from the protein data bank (code: 1E9Y). Then, the number of 2963 chemical compounds based on 70% structural similarity to urea and barbiturate model compounds were obtained from PubChem and Mcule databases. Then, by using SwissADME, admetSAR and Molinspiration servers, as well as by using PyRx0/8 software, different drug filters and virtual screening were applied to these compounds. And finally, the binding energy and interaction mode of the compounds selected in the previous steps were determined using Autodock4.2 software. Results Among the 2963 mentioned compounds, 55 compounds were able to pass the mentioned filters successfully. In the next step, molecular docking studies were carried out in order to investigate the mode of interactions and binding energy on the mentioned compounds. And finally, it was found that four compounds CID_520009, CID_3685685, CID_60623984 and CID_4978894 with binding free energies of -11.54, -11.02, -6.59, -6.42 kcal/mol respectively have the highest inhibitory effect against urease enzyme among the selected compounds. Conclusion In a present study, which was conducted to identify and introduce new urease enzyme inhibitors, by examining docking results and also comparing it with previous studies It was found that amino acids His221, Asn168, Gly279, His322, Met366, Cy321, Arg338 and Ala169 are very important in the interaction with ligands. Also, in this study, it was found that hydrophobic, hydrogen and ionic interactions are more important than π-π and π-cation interactions in urease enzyme inhibition.

Document Downloads