بررسی سمیت میتوکندریایی داروی ایفوسفامید با استفاده از میتوکندری‌های ایزوله از مغز موش صحرایی

خلاصه فارسی

مقدمه در مطالعات گذشته نشان داده شده است که سمیت میتوکندریایی منجر به انواع سمیت‌های مغزی می‌شود. میتوکندری‌های جدا شده به عنوان سنجش‌های غربالگری با کارایی بالا برای ارزیابی سمیت میتوکندری، پیش بینی سمیت مغزی و بررسی‌های مکانیکی استفاده شده است. ایفوسفامید به عنوان یک داروی ضد سرطان، با افزایش خطر مسمومیت عصبی همراه است. با توجه به عدم وجود اطلاعات کامل در مورد اثر مستقیم ایفوسفامید بر عملکرد میتوکندری، هدف از این مطالعه بررسی اثر مستقیم ایفوسفامید بر روی میتوکندری‌های جدا شده از مغز بود. مواد و روش‌ها:در این مطالعه میتوکندری‌ها با لیز مکانیکی و سانتریفیوژ افتراقی از اندام مغز جدا شدند و با غلظت‌های مختلف ایفوسفامید (0، 5، 50، 100، 500، 1000 و 2000 میکرومولار) تیمار شدند. با استفاده از روش‌های بیوشیمیایی و فلوسیتومتری، ما فعالیت سوکسینات دهیدروژنازهای میتوکندری (SDH)، تورم میتوکندری، پراکسیداسیون لیپیدی میتوکندری، تولید گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) و سقوط پتانسیل غشای میتوکندری (MMP) را در طول 1 ساعت ارزیابی کردیم. نتایج : نتایج آزمایشات انجام شده نشان داد که مواجهه مستقیم ایفوسفامید تغییرات مضر در عملکرد میتوکندری، تورم میتوکندری، تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن، پراکسیداسیون لیپیدی و سقوط پتانسیل غشای میتوکندری در میتوکندری‌های جدا شده از مغز ایجاد نمی‌کند. بحث و نتیجه‌گیری: به طور کلی داده‌های این مطالعه نشان داد که ایفوسفامید مستقیماً در میتوکندری‌های جدا شده از مغز سمیت ایجاد نمی‌کند و احتمالاً مسیرها و متابولیسم‌های دیگری در سمیت این ترکیب نقش دارند. همچنین این مطالعه ثابت کرد که ایفوسفامید در محیط برون تنی یا in vitro به صورت مستقیم باعث ایجاد سمیت میتوکندریایی نشده است و احتمالا بروز سمیت میتوکندریایی ایفوسفامید توسط متابولیت‌ها و مکانیسم‌های واسطه صورت می‌گیرد. این مطالعه پیشنهاد می‌کند برای کاهش سمیت این دارو، مسیرهای دیگری که منجر به تولید متابولیت‌های سمی می‌شود در نظر گرفته شود.

عنوان انگليسی

Evaluation of In Vitro Effects Of Ifosfamide Drug on mitochondrial functions Using Isolated Mitochondria Obtained Form Brain

خلاصه انگلیسی

Introduction Mitochondrial toxicity has been shown to contribute to a variety of organ toxicities such as, brain. Isolated mitochondria as high-throughput applicable screening assays has used to assess mitochondrial toxicity, prediction of organ toxicities and mechanistic investigations. Ifosfamide as an anticancer drug, is associated with increased risk of neurotoxicity. Due to the lack of complete information about the direct effect of IFO on mitochondrial function, the aim of this study was to evaluate the direct effect of IFO on isolated mitochondria obtained from brain. Material and method Mitochondria were isolated with mechanical lysis and differential centrifugation form brain and treated with various concentrations of IFO (0, 5, 50, 100, 500, 1000 and 2000 μM). Using biochemical and flowcytometry assays we evaluated mitochondrial succinate dehydrogenases (SDH) activity, mitochondrial swelling, mitochondrial lipid peroxidation, reactive oxygen species (ROS) production and mitochondrial membrane potential (MMP) during 1 hour. Results Our data showed that IFO did not cause deleterious alterations in mitochondrial functions, mitochondrial swelling, lipid peroxidation ROS formation and MMP collapse in mitochondria isolated from brain. Discussion and conclusion Altogether, the data of this study showed that IFO is not directly toxic in in mitochondria isolated from brain and suggests that probably other pathways and metabolisms have role in the toxicity of this compound. Also, this study proved that IFO did not directly cause in vitro mitochondrial toxicity and mitochondrial toxicity is probably caused by metabolites and intermediary mechanisms. This study suggests to reduce the toxicity of this drug, other pathways resulting in the production of toxic metabolites and should be considered

Document Downloads