بررسی سمیت میتوکندریایی داروی ایفوسفامید با استفاده از میتوکندری‌های ایزوله شده از کبد موش صحرایی در توجیه سمیت کبدی آن

خلاصه فارسی

مقدمه: نشان داده شده است که سمیت میتوکندریایی به انواع سمیت های اندام مانند کبد کمک می کند. میتوکندری های ایزوله شده به عنوان ابزارهای غربالگری با کارایی بالا برای ارزیابی سمیت میتوکندری، پیش بینی سمیت اندام ها و بررسی های مکانیسمی مورد استفاده قرار گرفته اند. ایفوسفامید به عنوان یک داروی ضد سرطان، با افزایش خطر سمیت عصبی، سمیت قلبی، سمیت کلیوی، سمیت کبدی و سیستیت هموراژیک همراه است. با توجه به نبود اطلاعات کامل در مورد اثر مستقیم ایفوسفامید بر عملکرد میتوکندری، هدف از این مطالعه بررسی اثر مستقیم ایفوسفامید بر روی میتوکندری های ایزوله شده از کبد موش صحرایی نر است. روش کار: میتوکندری ها با لیز مکانیکی و سانتریفیوژ افتراقی از کبد جدا شده و با غلظت های مختلف ایفوسفامید (0، 5، 50، 100، 500، 1000 و 2000 میکرومولار) تیمار شدند. با استفاده از روش‌های بیوشیمیایی و سایتومتری، ما فعالیت سوکسینات دهیدروژناز میتوکندری (SDH)، تورم میتوکندری، پراکسیداسیون لیپید میتوکندری (LPO)، تولید گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) و پتانسیل غشای میتوکندری (MMP) را در طول 1 ساعت ارزیابی کردیم. نتایج: داده‌های ما نشان داد که ایفوسفامید تغییرات مضری در عملکرد میتوکندری، تورم میتوکندری، پراکسیداسیون لیپیدی، تشکیل ROS و فروپاشی MMP در میتوکندری‌های ایزوله شده از کبد ایجاد نمی‌کند. نتیجه‌گیری: در مجموع، داده‌های این مطالعه نشان داد که ایفوسفامید مستقیماً در میتوکندری‌های ایزوله شده از کبد سمی نیست و احتمالاً سایر مسیرها و مکانیسم ها در سمیت این ترکیب نقش دارند. همچنین این مطالعه ثابت کرد که میتوکندری به تنهایی نقش اصلی را در سمیت ایفوسفامید ایفا نمی کند و پیشنهاد می کند برای کاهش سمیت این دارو مسیرهای دیگری که منجر به تولید متابولیت های سمی می شوند، باید در نظر گرفته شود.

عنوان انگليسی

Evaluation of mitochondrial toxicity of ifosfamide using mitochondria isolated from rat liver to explain its hepatotoxicity

خلاصه انگلیسی

Introduction: Mitochondrial toxicity has been shown to contribute to a variety of organ toxicities such as liver. Isolated mitochondria as high-throughput applicable screening assays has used to assess mitochondrial toxicity, prediction of organ toxicities and mechanistic investigations. Ifosfamide as an anticancer drug, is associated with increased risk of neurotoxicity, cardiotoxicity nephrotoxicity, hepatotoxicity and hemorrhagic cystitis. Due to the lack of complete information about the direct effect of IFO on mitochondrial function, the aim of this study was to evaluate the direct effect of IFO on isolated mitochondria obtained from liver. Methods: Mitochondria were isolated with mechanical lysis and differential centrifugation form liver and treated with various concentrations of IFO (0, 5, 50, 100, 500, 1000 and 2000 µM). Using biochemical and flowcytometry assays we evaluated mitochondrial succinate dehydrogenases (SDH) activity, mitochondrial swelling, mitochondrial lipid peroxidation, reactive oxygen species (ROS) production and mitochondrial membrane potential (MMP) during 1 hour Results: Our data showed that IFO did not cause deleterious alterations in mitochondrial functions, mitochondrial swelling, lipid peroxidation ROS formation and MMP collapse in mitochondria isolated from liver. Conclusion: Altogether, the data of this study showed that IFO is not directly toxic in in mitochondria isolated from liver, and suggests that probably other pathways and metabolisms have role in the toxicity of this compound. Also, this study proved that mitochondria alone not play the main role in the toxicity of IFO, and suggests to reduce the toxicity of this drug, other pathways resulting in the production of toxic metabolites and should be considered.

Document Downloads