رزاقی اصل, نیما ، سقا, محسن ، عباسی شیران, جعفر ، افقه مرتضوی, سیدکیا (1402) سنتز و آنالیز ترکیبات جدید بر پایه ساختاری آریل/ آلکیل - کربونیل N- هترو آریل/ آلکیل تیواوره و اثر آنها بر مهاجرت سلولهای AGS. دکتری حرفه ای (پایان نامه) دانشگاه علوم پزشکی اردبیل.
متن کامل
|
متنی
- گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
4MB | |
|
متنی
- گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
3MB | |
![]() |
متنی
- گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه 6MB | |
![]() |
متنی
- گزارش نهایی طرح تحقیقاتی/ پایان نامه
محدود به فقط پرسنل سامانه 28MB |
آدرس اینترنتی رسمی : https://lib.arums.ac.ir/cgi-bin/koha/opac-ISBDdeta...
خلاصه فارسی
مقدمه و هدف: سرطان معده یکی از شایعترین سرطانها بوده و سالانه جان افراد زیادی را میگیرد، مهاجرت سلولی نقش مهمی در گسترش سلولهای سرطانی و تهاجم بافتی و متاستاز دارد که متاستاز علت اصلی مرگ در بیماران سرطانی است. به همین دلیل ساخت ترکیباتی که بتوانند مهاجرت سلولی را مهار کنند، میتواند به کاهش مرگومیر ناشی از سرطان کمک کند. در این پروژه، تعدادی از مشتقات جدید آریل/آلکیل کربونیل N-هتروآریل/آلکیل تیو اوره واجد استخلافهای مختلف بر روی حلقههای آروماتیک سنتز گردیده و پس از خالصسازی و آنالیز ساختاری به کمک تکنیک های مختلف اسپکتروسکوپی، از نظر اثر سمیت سلولی AGS تحت بررسی قرار گرفتند. در مرحله بعد، رفتار مهاجرتی ترکیبات موردنظر بر سلولهای سرطانی انسان AGS (سلولهای سرطانی معده) بررسی گردید. مواد و روشها: در این پروژه ترکیبات جدید با پایه ساختاری آریل/آلکیل - کربونیل N- هتروآریل /آلکیل تیواوره با استفاده از روش one-pot two-step سنتز گردید و جهت اطمینان از خالص بودن مواد سنتز شده از تست TLC استفاده شد. در صورت ناخالص بودن رسوبات، تبلور مجدد بهمنظور خالصسازی بیشتر مورداستفاده قرار گرفت. در جهت شناسایی و تأیید ساختاری از روش های13C-NMR، 1H-NMR،FT-IR، Mass و اندازهگیری نقطه ذوب استفاده گردید. در جهت پیبردن به خاصیت سایتوتوکسیک ترکیبات سنتز شده بر روی ردة سلولی AGS از سنجش سمیت سلولی به روش MTT استفاده شد. در مرحله بعد با روش Wound-healing خاصیت مهارکنندگی مهاجرت سلولی ترکیبات سنتز شده مورد بررسی قرار گرفت. یافتهها: ترکیبات 3 و 5 دارای سمیت بالاتری نسبت به سیس پلاتین بودند. جایگزینی یک گروه هالوژن در موقعیت پارا در ترکیب 3 و به ویژه ترکیب 4 با یک گروه متوکسی برای ایجاد ترکیب 5، سمیت سلولی ترکیب 5 را به طور قابل توجهی بهبود بخشید. همچنین مهم است که توجه داشته باشید که جایگزینی 4-متوکسی فنیل در ترکیب 5 توسط یک حلقه سیکلوپروپیل ترکیب 10 را با کاهش بیش از 85% سمیت سلولی AGS مواجه نمود. ترکیب 6 که دارای فوران میباشد نسبت به ترکیبات 7و8 (دارای گروه تیوفن) سمیت کمتری داشت. سمیت ترکیبات 3-5 نسبت به دیگر ترکیبات بیشتر بود. سنجش ترمیم زخم در شرایط آزمایشگاهی اثرات بازدارندگی بیشتری را بر مهاجرت سلولهای AGS در دوزهای IC50 ترکیبات 3- 6 با توجه به سلولهای تیمار نشده (گروه شاهد) پس از 24 ساعت نشان داد. همچنین نتایج نشان دادند که مهاجرت سلولی در حضور ترکیبات 1، 2 و 9 قابل مهار نمی باشد. بحث و نتیجهگیری: هیچ ارتباط معنیداری بین فعالیتهای سمیت سلولی و چربیدوستی ترکیبات ارزیابیشده ایجاد نشد؛ اگرچه به دلیل تنوع ساختاری کم ترکیبات یک رابطه ساختار - فعالیت (SAR) جامع، قابلارائه نمیباشد، اما برخی نکات ساختاری مفید ممکن است بر اساس مشتقات مشابه نتیجه شوند. در ترکیب 4 نسبت به ترکیب 3 احتمالا ممانعت فضایی گروه کلر با جایگاه اتصال تارگت باعث کاهش سمیت آن شده است. باتوجه به ترکیبات 3 ،4 و 5 و مقایسه آنها با دیگر ترکیبات؛ به این موضوع پی برده میشود که حضور جایگزین متوکسی بر موقعیت پارا روی حلقه فنیل قسمت بنزوئیل اثر سمیت سلولی را افزایش داده است. و در نهایت با مقایسه ترکیبات 6 ،7 و8 به این موضوع پی برده میشود که وجود گروه N-furan-2-yl در ترکیب 6 (IC50: 35.198±0.904 میکروگرم بر میلی لیتر) باعث کاهش سمیت در مقایسه با دوترکیب دیگر: 7 (IC50: 20.65±1.882 میکروگرم بر میلی لیتر) و 8 (IC50: 21.86±0.147 میکروگرم بر میلی لیتر) شده است. در این میان، نکته قابل توجه حساسیت اثر بازدارندگی مهاجرت سلولی به موقعیت استخلاف های حلقه فنیلی بود که میتواند بهعنوان یک عامل تعیین کننده مهم ساختاری و قابل ردیابی در طراحی مولکول های مطلوب تر مورد استفاده قرار گیرد. نتایج بهدستآمده، نشان داد که ترکیبات 3-6 را میتوان تحت ارزیابی های بیشتر قرار داد و بهعنوان عوامل بالقوه ضد متاستاز در سلولهای سرطانیAGS مهاجم توسعه داد.
عنوان انگليسی
Synthesis and analysis of new aryl/alkyl-carbonyl N-hetero aryl/alkyl thiourea-based compounds and their effects on migration AGS cells
خلاصه انگلیسی
Introduction and Goal: Stomach cancer is one of the most common cancers and kills many people every year. Cell migration plays an important role in the spread of cancer cells, tissue invasion and metastasis, which is the main cause of death in cancer patients. For this reason, the development of compounds that can inhibit cell migration can help reduce cancer mortality. In this project, a number of new aryl/alkyl-carbonyl N-hetero aryl/alkyl thiourea derivatives with various substitutions on aromatic rings were synthesized. After purification and structural analysis of the compounds by various spectroscopic techniques, the intended derivatives were subjected to the cytotoxicity assessment and subsequently their effects were evaluated on the migration behavior of AGS human cancer cells (gastric cancer cells). Materials and Methods: In this project, new compounds with the structural base of aryl/alkyl-carbonyl N-hetero aryl/alkyl thiourea were synthesized using one-pot two-step method and TLC test was used to ensure the purity of the synthesized materials. If the sediments were impure, recrystallization was done. The identification and validation of the structures were done by melting point measurement, 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR and Mass methods. To find out the cytotoxic properties of the synthesized compounds on AGS cell line, toxicity assay was performed by MTT method. In the next step, the inhibiting effect of the synthesized compounds were assessed with the wound-healing method. Results: Compounds 3 and 5 had higher toxicities than cis-platin. Substitution of a halogen group at the para position in compound 3 and especially compound 4 with a methoxy group to give compound 5 significantly improved the cytotoxicity of compound 5. It is also important to note that the replacement of 4-methoxyphenyl in compound 5 by a cyclopropyl ring of compound 10 reduced the cytotoxicity of AGS (> 85%). Compound 6, which has furan, was less toxic than compounds 7 and 8 (with thiophene group). The toxicity of compounds 3-5 was higher than other compounds. In vitro wound healing assay showed more inhibitory effects on AGS cell migration at IC50 doses of compounds 3-6 compared to untreated cells (control group) after 24 hours. It was also revealed that cell migration effect could not be prohibited in the presence of compounds 1, 2 and 9. Discussion and conclusion: No significant correlation was established between the cytotoxic and lipophilic activities of the evaluated compounds. Although a comprehensive structure-activity relationship (SAR) could not be provided due to the low structural diversity of the compounds, some useful structural hints may be derived based on similar derivatives. In compound 4, compared to compound 3, the steric hindrance of the chlorine group with the target binding site has probably reduced its toxicity. Considering compounds 3, 4 and 5 and comparing them with other compounds indicated that the presence of methoxy substituent on the para position on the phenyl ring of the benzoyl part increased the cytotoxic effect. And finally, by comparing compounds 6, 7, and 8, it was found that the presence of N-furan-2-yl group in compound 6 (IC50: 35.198±0.904 μg/ml) reduces toxicity compared to other compounds: 7 (IC50: 20.65±1.882 µg/ml) and 8 (IC50: 21.86±0.147 µg/ml). In the meantime, the remarkable point was the sensitivity of the cell migration inhibitory effect to the position of substitutions of the phenyl ring, which could be used as an important structural and traceable determining factor in the design of more desirable molecules. The obtained results showed that compounds 3-6 could be further evaluated and developed as potential anti-metastatic agents in the case of invasive AGS cancer cells.
نوع سند : | پایان نامه (دکتری حرفه ای ) |
---|---|
زبان سند : | فارسی |
استاد راهنما : | نیما رزاقی اصل |
استاد راهنما : | محسن سقا |
استاد مشاور : | جعفر عباسی شیران |
نگارنده: | سیدکیا افقه مرتضوی |
کلیدواژه ها (فارسی): | سرطان، AGS، متاستاز، مهاجرت سلولی، آریل/آلکیل تیواوره، Wound-healing |
کلیدواژه ها (انگلیسی): | Cancer, AGS, Metastasis, Cell migration, Aryl/alkyl thiourea, Wound-healing |
موضوعات : | QV فارماکولوژی |
بخش های دانشگاهی : | دانشكده پزشكي > گروه علوم پایه > بخش علوم تشريح دانشکده داروسازی > بخش شیمی دارویی دانشکده داروسازی > واحد پژوهش - پایان نامه های دفاع شده |
کد شناسایی : | 18178 |
ارائه شده توسط : | آقای فرهاد خدایی |
ارائه شده در تاریخ : | 21 فروردین 1403 09:20 |
آخرین تغییر : | 21 فروردین 1403 09:20 |
فقط پرسنل کتابخانه صفحه کنترل اسناد