سنتز و بررسی اثر سایتوتوکسیک مشتقات جدید 1و2و3و4-تتراهیدروپیریمیدین 6-کربوکسیلیک اسید علیه رده سلولی AGS و بررسی چرخه سلولی

خلاصه فارسی

مقدمه سرطان یک بیماری پیچیده است که در آن یک سری تغییرات ژنومی و مولکولی باعث رشد و تکثیر کنترل نشده سلول‌ها می شود. در میان انواع سرطان، سرطان معده یکی از علل اصلی مرگ و میر در دهه های اخیر است. به همین جهت کشف ترکیبات جدید ضد سرطان بزرگترین هدف پژوهشگران می باشد. با توجه به نتایج خوب مطالعات پیشین بر روی مشتقات تتراهیدروپیریمیدینی علیه رده‌ های سلولی سرطانی مختلف و علی الخصوص AGS، در این پروژه مشتقاتی از این دسته ترکیبات طراحی و سنتز شد و سپس اثرات سمیت سلولی آن‌ها مورد ارزیابی قرار گرفت. مواد و روش‌ها در این پروژه تعدادی از مشتقات تتراهیدروپیریمیدینی با استفاده از روش بیجینلی سنتز شدند و پس از شناسایی و تایید ساختاری آن‌ها با روش‌های طیف سنجی 1H-NMR، 13C-NMR، FT-IRو MS انجام شد. سپس سمیت سلولی ترکیبات بر روی رده سلولی سرطانی معده (AGS) مورد ارزیابی قرار گرفت و آنالیز اثر ترکیبات سنتز شده بر روی آپوپتوز و چرخه سلولی انجام شد. نتایج با توجه به نتایج، ترکیب 5-برومو- 6-(3و4-دی متوکسی فنیل) -2-اکسو-1و2و3و6-تتراهیدروپیریمیدین-4-کربوکسیلیک اسید (M3) و 5-برومو- 6-(4-هیدروکسی-3-متوکسی فنیل) -2-اکسو-1و2و3و6-تتراهیدروپیریمیدین-4-کربوکسیلیک اسید (M4) بهترین اثر سمیت سلولی را نسبت به ترکیبات دیگر در رده سلولی AGS داشته اند (M3:IC50=69.60±5.08µM)، (M4:IC50=73.80±5.20µM). این ترکیبات حاوی گروه برم در موقعیت کربن شماره پنج حلقه‌ تتراهیدروپیریمیدین خود هستند. همچنین نتایج نشان داد که M3 بهترین ترکیب در القای آپوپتوز و ترکیب M4 بهترین ترکیب در افزایش بیان ژن CDKN2A بود. بحث‌و نتیجه گیری بررسی رابطه ساختار و فعالیت ترکیبات نشان می دهد که حضور استخلاف برم در موقعیت کربن شماره پنج حلقه تتراهیدروپیریمیدین به علت خاصیت الکترون کشندگی و لیپوفیلیسیته بالا نسبت به متیل باعث افزایش اثر گشته و در مورد استخلاف‌های موجود بر روی حلقه‌ فنیل احتمالاً می‌توان گفت وجود استخلاف الکترون‌کشنده و لیپوفیل در موقعیت پارا‌ی حلقه‌ فنیل موجب افزایش اثر سمیت سلولی ترکیب می‌شود؛ اما وجود استخلاف به صورت همزمان در موقعیت پارا و متا‌ی حلقه فنیل احتمالاً به علت تغییر کانفورماسیون و تشکیل پیوند هیدروژنی درون مولکولی بین گروه دهنده و گیرنده هیدروژن و احتمالاً کاهش میزان درگیری با جایگاه فعال، باعث کاهش اثر می‌گردد.

عنوان انگليسی

Synthesis and evaluation of cytotoxic effect of new derivatives 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 6-carboxylic acid against AGS cell line and cell cycle analysis

خلاصه انگلیسی

Introduction Cancer is a complex disease in which a series of genomic and molecular changes is cause the uncontrolled growth and proliferation of cells. In recently decades, among the types of cancer, gastric cancer is one of the main reasons of death. Therefore, discovering new anti-cancer compounds is the biggest goal of researchers. According to the good results of previous studies on tetrahydropyrimidine derivatives against different cancer cell lines and especially AGS, in this project a series of novel these derivatives were designed and synthesized and then their biological effects were evaluated. Material and method In this project, a number of tetrahydropyrimidine derivatives were synthesized using the Biginelli method. After that, their chemical structures were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR and MS spectroscopy methods. Then, the cytotoxicity activity of the compounds was evaluated on the gastric cancer cell line (AGS). Finally, the effect of the synthesized compounds was analyzed on apoptosis and cell cycle profiling. Results According to the results, the compounds 5-bromo-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,6- tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid (M3) and 5-bromo-6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,6- tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid (M4) showed the highest cytotoxicity activity compared to other compounds in AGS cell line (M3: IC50= 69.60±5.08 µM), (M4: IC50 = 73.80±5.20 µM). These compounds had the bromine atom at the C5 position of tetrahydropyrimidine ring. Also, the results showed that M3 was the best compound in inducing apoptosis and M4 was the best compound in CDKN2A gene expression. Discussion and conclusion Structure-activity relationship of compounds showed that the presence of bromine substitution at C5 position of the tetrahydropyrimidine ring increased the effect due to its electron-withdrawing property and high lipophilicity. According to the substitutions on the phenyl ring, presence of electron-withdrawing and lipophilic groups in the para position of the phenyl ring increased the cytotoxicity effect of the compound, but presence of two substitutions in the para and meta positions of the phenyl ring decreased cytotoxicity effect probably due to conformation change and the formation of intramolecular hydrogen bond

Document Downloads