سنتز و ارزیابی خاصیت ضد لیشمانیایی مشتقات جدید N- هترو آریل- 3- (پارا-متوکسی بنزیل) آمینو بوت- اِن آمید و دی هیدروپیریمیدینون

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف: لیشمانیوز در مناطق وسیعی از دنیا دارای شیوع بالایی می باشد، به طوری که در بیش از 98 کشور این بیماری شیوع دارد. طبق گزارشات سازمان بهداشت جهانی شیوع سالانه این بیماری 2 میلیون نفر می باشد. هیچ گونه واکسنی برای این بیماری وجود ندارد و داروهای موثر کمی در ارتباط با درمان این بیماری وجود دارد. مقاومت دارویی به این بیماری در حال افزایش می باشد. براساس تظاهرات بالینی بیماری لیشمانیوز را به سه دسته کلی تقسیم بندی می کنند که عبارتند از: لیشمانیوز احشایی، لیشمانیوز جلدی و لیشمانیوز مخاطی. ایران جز مناطق اندمیک لیشمانیا می باشد. در طی دهه گذشته مطالعات برون تنی و درون تنی زیادی راجع به مشتقات دی هیدروپیریمیدینی و تعدادی از ترکیبات n - هتروآریل انجام شده است که اثرات آنتی لیشمانیوز برخی از مشتقات ساختاری این ترکیبات به اثبات رسیده است. مواد و روش ها: ترکیبات حد واسط خطی با استفاده از ترکیبات آمینی نوع اول آروماتیکی به همراه دی اکسین و زایلن تحت رفلاکس تهیه شدند. بعد از ساخت ترکیبات حد واسط (بتا-کتو امیدها)، مشتقات نهایی با استفاده از 4- متوکسی بنزیل آمین و ایزوپروپیل الکل سنتز گردیدند. مکانیسم سنتز عبارت است از واکنش دیلز-آلدر برگشتی در حلقه دی اکسین. جهت سنتز ترکیبات حلقوی نیز، ترکیبات حدواسط حاصل از روش قبلی به همراه اوره، 4- فلوئورو بنزالدئید، HCl و اتانول یا ترکیبات فنیل استواستامید به همراه تیواوره، 3-فلوئورو (یا کلرو) بنزالدئید، کبالت هیدروزن سولفات به عنوان کاتالیزور و اتانول وارد واکنش بیجینلی شده و ترکیبات نهایی سنتز گردیدند. خالص سازی و شناسایی ساختاری ترکیبات سنتز شده با استفاده از روش های TLC، تعیین نقطه ذوب، طیف سنجی مادون قرمز (IR)، جرمی (MS) و رزونانس مغناطیسی هسته پروتون (H-NMR) انجام گردید. در ادامه به روش ارزیابی سمیت سلولی با احیای نمک تیازول (MTT) بر روی انگل های پروماستیگوت لیشمانیا ماژور ارزیابی شدند. یافته ها: با توجه به نتایج به دست آمده از تست های شناسایی NMR، IRو MS تمامی ساختارهای سنتز شده تایید شدند. بررسی اثرات ضد لیشمانیایی بر روی گونه های لیشمانیا ماژور انجام شد و نتایج نشان دادند که ترکیب A10 (4-(3-کلروفنیل)-6-متیل-N-فنیل-2-تیوکسو-1و2و3و4-تتراهیدروپیریمیدین-5-کربوکسامید) با IC50 52/67 میکروگرم در میلی لیتر دارای بهترین اثر ضد لیشمانیایی می باشد (بیش از داروی استاندارد گلوکانتیم با IC50 71/01 میکروم گرم در میلی لیتر). بحث و نتیجه¬گیری: براساس نتایج بدست آمده ترکیبات حلقوی با هسته 6-متیل 3،4-دی هیدروپیریمیدین-2-تیون حاوی استخلاف -Nفنیل کربوکسامید نسبت به سایر ترکیبات حلقوی دی هیدروپیریمیدین-2-اون حاوی استخلاف -Nبنزیل کربوکسامید و همچنین مشتقات اِن آمینو آمیدی خطی مشابه اثر ضد لیشمانیایی بهتری از خود نشان دادند. نکات مهم در افزایش قابل توجه اثر ضد لیشمانیوز ترکیبات فوق را می توان 1) به وجود اتم گوگرد لیپوفیل تر در مقایسه با اکسیژن در موقعیت 2 حلقه اصلی و 2) وجود گروه N-فنیل کربوکسامید به جای حلقه N-بنزیل کربوکسامید در موقعیت 4 حلقه اصلی نسبت داد. همچنین، بررسی رابطه ساختار و اثر بیولوژیکی نشان داد که حلقه ایزوکسازول و بنزوتیازول متصل شده به آمین هسته اصلی ترکیبات خطی در مقایسه با تیازول خاصیت ضد لیشمانیایی بهتری از خود نشان می دهد.

عنوان انگليسی

Synthesis and anti leishmanial activities of novel N-eteroaryl-3-(para-metoxy benzyl) amino but- enamide and dihydropyrimidinone derivatives

خلاصه انگلیسی

Introduction and Goal Leishmaniasis is widespread in many parts of the world, with the prevalence in more than 98 countries. According to the World Health Organization reports, the annual incidence of the disease is 2 million. There is no vaccine for this disease and there are few effective drugs to treat it. Drug resistance to the disease is increasing. Based on the clinical manifestations, they are classified into three general categories: visceral leishmaniasis, cutaneous leishmaniasis, and mucosal leishmaniasis. Iran is one of the endemic areas of Leishmania. During the past decade, numerous in vitro and in vivo studies have been performed on dihydropyrimidine derivatives and a number of heteroaryl containing compounds have been demonstrated to possess anti-leishmanial effects. . Materials and Methods Acyclic enamino amide intermediate compounds were prepared via reaction of primary aromatic amines with dioxin and xylene under reflux. After formation of the intermediates (beta-keto-amides), the final derivatives were synthesized using 4-methoxybenzylamine and isopropyl alcohol. The mechanism of synthesis is initiated by reverse Diles-Alder reaction of the dioxin ring and subsequent capture of the acetyl ketene intermediate by amines. Also for the synthesis of cyclic dihydropyrimidinenone/thione compounds, the previously obtained beta-keto amide intermediates were reacted with urea/thiourea, corresponding aldehydes, HCl or cobalt sulfate II in ethanol. Structural characterization of the synthesized compounds were performed using TLC, melting point determination, infrared spectrometry (IR), mass spectrometry (MS) and proton-core magnetic resonance (H-NMR) technique. Subsequently, the cytotoxicity assessment of thiazole salt (MTT) was evaluated on Leishmania major promastigote parasites. Results Based on the results of NMR, IR and MS identification tests, all the synthesized structures were confirmed. Anti-leishmanial effects were evaluated on Leishmania major species and compound A10 (4-(3-chlorophenyl)-6-methyl-N-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide) with IC50 52.67 µg/ml exhibited the best anti-leishmanial effect (more than standard drug glucantim with IC50 71.01 µg/ml). Discussion and conclusion Based on the results, 6-methyl-3,4-dihydropyrimidine-2-thion derivatives were better anti-leishmanial agents within assessed compounds. Highr antileishmanial effects of the mentioned derivatives may be attributed majorly to 1) substitution of 2-carbonyl with 2-thiocarbonyl moiety and 2) substitution of 4-(N-benzyl) with of 4-(N-phenyl) substituent. Moreover; structure-biological relationship showed that the isoxazole and benzothiazole rings attached to the amine core of the acyclic enamino amides reinforced anti-leishmanial activity with regard to thiazole.

Document Downloads