طراحی، سنتز و بررسی اثر ضد لیشمانیایی ترکیبات جدید هتروسیکلی نیتروژن دار شش عضوی

خلاصه فارسی

لیشمانیازیس در شمار بیماری مشترک بین انسان و حیوان است. استفاده از داروهایی که در درمان لیشمانیازیس استفاده می شود دارای محدودیت هایی از قبیل طولانی بودن دوره درمان، گران بودن داروها، مقاومت دارویی و داشتن سمیت شدید بر روی قلب، کبد، و کلیه می باشد. بنابراین توسعه دارویی در درمان بیماری امری ضروری است. در این مطالعه در جهت توسعه دارویی درمان لیشمانیازیس، مشتقات جدید تتراهیدروپیریمیدینی و دی هیدروپیریدینی طراحی و به ترتیب از روش بیجینلی و هانش سنتز گردیدند و اثر ضد فرم پروماستیگوت و آماستیگوت انگل لیشمانیای ماژور آن ها مورد بررسی قرار گرفت. مواد و روش ها در این مطالعه بعد از طراحی، مشتقات سنتز و خالص سازی شدند سپس، شناسایی و تأیید ساختاری آن ها با روش های طیف سنجی H-NMR1، FT-IR و MS انجام گردید. اثرات ضد انگلی آن ها بر روی سوش استاندارد ER)/75 (MRHO/IR/ لیشمانیا ماژور مورد بررسی قرار گرفت. نتایج به طور کلی بیشترین اثر بخشی در بین مشتقات تراهیدروپیریمیدینی بر فرم آماستیگوت و پروماستیگوت به ترتیب در ترکیب 8 (µg/Ml EC50=16/80) و ترکیب 4 (µg/Ml EC50=12/90) مشاهده شد. در میان مشتقات دی هیدروپیریدینی ترکیب 11 (µg/Ml EC50=16/10 و µg/Ml EC50=10) بیشترین اثر را بر فرم آماستیگوت و پروماستیگوت نشان داد. همچنین نتایج سمیت این ترکیبات بر روی ماکروفاژها مورد بررسی قرار گرفت و نتایج نشان داد که بیشتر این ترکیبات اثر سمیت بر روی ماکروفاژ ندارند یا سمیت ناچیز دارند. بحث و نتیجه گیری بر اساس نتایج، موقعیت استخلاف کلر حلقه آروماتیک، لیپوفیلیسته بودن ترکیبات، طول زنجیر استری متصل به حلقه و وجود اتم اکسیژن یا گوگرد متصل به حلقه بر اثربخشی ترکیبات موثر می باشد. اثر بخشی همه ترکیبات از داروهای استاندارد کمتر بوده اما نسبت به ترکیب مونسترول اثر بخشی بهتری داشتند. همچنین مشتقات دی هیدروپیریدینی اثرات ضد لیشمانیایی قوی تر با سمیت کمتر در مقایسه با مشتقات تتراهیدروپیریمیدینی نشان دادند.

عنوان انگليسی

Design, synthesis and evaluation of antileishmanial effects of novel six-membered heterocyclic nitrogen compounds

خلاصه انگلیسی

Introduction Leishmaniasis is one of the common diseases between humans and animals. Use of drugs that is used to treat leishmaniasis have limitations such as prolonged treatment, expensive medications, drug resistance and severe toxicity to the heart, liver, and kidneys. Therefore, drug development is essential in the treatment of disease. In this study, towards drug development of the treatment of leishmaniasis, new tetrahydropyrimidine and dihydropyridine derivatives were designed and synthesized through the Bijingle and Hansh procedures, respectively and their the anti amastigote and promastigote effects of major Leishmania parasites were investigated. Materials and methods Afther design, the derivatives were synthesized and purified. Then, their structurally confirmed using spectroscopic methods of FT-IR, 1H-NMR and MS, as well as determination of melting point as a physical constant. Their antiparasitic effects were investigated on standard strain (MRHO/IR/75/ER) of major Leishmania. Results In general, the highest efficacy among the tetrahydropyrimidine compounds on the amastigote and promastigote forms were compounds 8 and 4 with EC50 = 16.80 and EC50 = 12.9 μg/mL, respectively, and among the dihydropyridine compounds of compound 11 with EC50 = 16.10 and EC50 = 10 μg/mL were observed. Also, the toxicity results of these compounds were studied on macrophages and the results showed that almost of compounds did not show any toxicity or showed slight toxicity. Discussion and conclusion Based on the results, position of chlorine atom on aromatic ring, the lipophilicity of the compounds, the chain length of ester on ring and the presence of oxygen or sulfur atom on the ring are effective on the activity. The efficacy of all the compounds was lower than standard drugs, but it was more than the monastrol. Also, dihydropyridine deriviatives showed stronger anti-leishmanial effects with less toxicity compared to tetrahydropyrimidine compounds.

Document Downloads