آنالیز مجازی در کاربری جدید دسته های مختلف دارویی به عنوان عوامل ضد لیشمانیوز

خلاصه فارسی

مقدمه و هدف لیشمانیوز یکی از ۱۳ بیماری قرار گرفته در لیست NTD می باشد. کاربری جدید داروها به عنوان یک روش مناسب برای بررسی اثرات جدید درمانی داروهایی با فارماکوکینتیک قابل قبول است که هزینه و زمان کمتری را به خود اختصاص می دهد. از آنجایی که اطلاعات مربوط به پروفایل ایمنی و فارماکوکینتیک داروهای موجود قبلاً به صورت گسترده مطالعه شده و در دسترس است بسیاری از مراحل اساسی مورد نیاز در تولید و طراحی مولکول دارویی جدید قابل حذف کردن است. با توجه به اهمیت موضوع، هدف این پروژه شناسایی ترکیباتی دارویی با پتانسیل اثر ضد لیشمانیوز توسط تکنیک داکینگ مولکولی و سپس معرفی فارماکوفورهای فرضی بر اساس الگوهای برتر ساختاری می باشد. مواد و روش در این مطالعه، ابتدا گیرنده های پروتئینی مختلف موجود در انگل لیشمانیا با استفاده از بانک پروتئینی بروک هاون (PDB) و مقالات معتبر شناسایی گردید (۷ آنزیم لیشمانیایی). به منظور بررسی کاربری جدید دارویی، ۱۲۸مولکول دارویی واجد اثرات فارماکولوژیک مختلف در نظر گرفته شدند. پس از اعتبارسنجی نرم افزار اتوداک4.2 با استفاده از داکینگ مجدد لیگاندهای کریستالوگرافی و انتخاب ساختارهای سه بعدی مناسب تر، فرآیند داکینگ بین مولکول های دارویی و تارگت های پروتئینی منتخب لیشمانیا انجام گردید تا بر اساس آنالیز کیفی و کمی الگوهای اتصال دارو-آنزیم، داروهای برتر انتخاب شوند. نهایتاً ساختارهای دارویی برتر تحت بررسی ساختار- اتصال دقیق تر قرار گرفتند تا فارماکوفورهای فرضی ضد لیشمانیا بر اساس الگوهای برتر ساختاری ارائه گردند. یافته ها یافته های بسیاری به ویژه از نظر رابطه ساختار-اتصال از تحقیق حاضر به دست آمدند که در اینجا تنها به برخی از مهم ترین آنها اشاره می شود. بیشترین انرژی آزاد اتصال برای داروی ضد دیابت ناتگلینید در اتصال به آنزیم فارنزیل دی فسفات سینتاز (kcal/mol 13/30-Gb = Δ) محاسبه گردید. از بین ترکیبات استروئیدی به عنوان ترکیبات برتر این پروژه از نظر تعداد آنزیم های لیشمانیایی برهمکنش دهنده، نورژسترل (kcal/mol 9/48-Gb = Δ) و تستوسترون (kcal/mol 8/05-Gb= Δ) قابلیت اتصال آنزیمی بالاتری را نسبت به آدنین فسفو ریبوزیل ترانسفراز از خود نشان دادند و Arg82 اسید آمینه مهم این آنزیم در برقراری پیوندهای هیدروژنی است. نتایج مطالعه حاضر نشان دادند که الگوی ساختاری ۳ حلقه ای جوش خورده نیز می تواند با برخی از آنزیم های منتخب لیشمانیا و به ویژه پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن و پتریدین ردوکتاز 1 (PTR1) اتصال قابل قبولی برقرار نماید. بر اساس محاسبات داکینگ مولکولی میرتازاپین، بیشترین انرژی آزاد در اتصال به آنزیم دِاکسی اوریدین تری فسفات ثبت شده است (kcal/mol 8/64-Gb= Δ). بحث و نتیجه گیری نتایج داکینگ مولکولی نشان دادند که بهترین ساختار از نظر قدرت اتصال به گیرنده های مورد مطالعه لیشمانیا و به ویژه آدنین فسفو ریبوزیل ترانسفراز، هسته استروئیدی می باشد. افزودن هر گونه حلقه اضافی از سمت حلقه های A و یا D استروئیدی (دانازول و اسپیرونولاکتون) باعث کاهش انرژی آزاد در اتصال به آنزیم های لیشمانیایی مورد نظر می شود که شاید بتوان این عامل را به افزایش دافعه فضایی این مولکول ها در جایگاه اتصال آنزیم های فوق نسبت داد. در داروهای واجد هسته شیمیایی سه حلقه ای جوش خورده، کیفیت اتصال به آنزیم، تابع الگوی جوش خوردگی ساختاری نیز می باشد و همانند آنچه که در ساختار میرتازاپین وکاربامازپین قابل مشاهده است، علاوه بر الگوی اتصال، جایگزین کردن یکی از حلقه های شش ضلعی مجاور با یک حلقه پنج ضلعی همانند آلپرازولام و فلومازنیل نیز باعث کاهش قدرت اتصال می شود. ماهیت کاملاً هیدروفوبی برهمکنش های قوی نورژسترل در جایگاه اتصال تریوز فسفات ایزومراز و پتریدین ردوکتاز 1، تستوسترون در جایگاه اتصال فارنزیل دی فسفات سینتاز و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن و میرتازاپین در جایگاه اتصال ِاکسی اوریدین تری فسفات پتانسیل ساختارهای فوق را در طراحی مولکول های بالقوه آنتاگونیست آنزیم با این پایه ساختاری مطرح می سازد. با توجه به نتایج به دست آمده برای ساختارهای دارویی استروئیدی و سه حلقه ای جوش خورده امکان طراحی مولکول هایی که در آنها پتانسیل مهار هم زمان چندین گیرنده پاتوژنی وجود داشته باشد، فراهم خواهد بود.

عنوان انگليسی

Virtual Analysis in Repurposing of Various Drug Classes as Antileishmanial Agents

خلاصه انگلیسی

Background and purpose: Drug repurposing or the study on the possible application of some drugs for treatment or control of other diseases, is an important and applied research domain. A major advantage of “drug repurposing” with regard to other drug discovery methods is that a nominated drug molecule with acceptable pharmacokinetics as a lead compound does not cause serious problems in optimizing toxicity and it may be focused on pharmacodynamics. According to the importance of the subject, a present contribution has been dedicated to the in-silico analysis of a few drug classes with the aim of achieving potential anti-leishmanial pharmacophores. Materials and methods: At first, diverse protein receptors within leishmania parasite were identified via surveying Brookhaven Protein Data Bank (PDB) and literature review (7 enzymes). Ligand database included 128 FDA approved drugs within different pharmacological classes. After validation of AutoDock 4.2 by re-docking of crystallographic ligands, ligand structures were docked into the binding sites of targets to rank the drugs on the basis of qualitative and quantitative analysis of drug-enzyme binding patterns. Top binded drugs were subjected to more delicate evaluations to offer hypothetical anti leishmanial pharmacophores. Results: Several results were obtained from the present study particularly as the structure-binding relationship view but just the most important once are presented here. Highest free binding energy was estimated for an antidiabetic drug Nateglinide (ΔGb =30/13-kcal/mol) in binding to farnesyl diphosphate synthase. Amomg steroids as the top ranked derivatives with regard to the number of interacting leishmanial enzymes, Norgestrol (ΔGb = -9/48 kcal/mol) and Testosterone (ΔGb = 05/8-kcal/mol) exhibited higher enzyme binding affinities to adenine phosphoribosyl transferase. Arg82 was found as a key residue in making hydrogen bonds to this enzyme. Results of the current study revealed that fused tricyclic structural pattern could also make desirable binding interactions with some leishmanial targets and in particular mitogen activated protein kinase (MAPK) and pteridine reductase 1 (PTR1). Conclusion: Results of molecular docking indicated that superior structure with regard to the binding affinity to leishmanial targets and in particular adenine phosphoribosyl transferase is a steroid. Incorporation of any rings to the steroid rings A or D (Danazol and spironolactone) caused decreased free binding energies which might be attributed to the steric hindrance of bulkier molecules. Among the drugs with fused tricyclic scaffold, enzyme binding could also be related to fusing pattern of the rings and as could be observed in the cases of Mirtazapine and Carbamazepine, besides fusing pattern, substitution of 6-membered side rings with smaller 5-membered ones (Alprazolam and Flumazenil) led to the decreased binding affinities. Purely hydrophobic binding interactions of Norgestrol in binding site of triosephosphate isomerase and PTR1, Testosterone in binding site of farnesyl diphosphate synthase and MAPK and Mirtazapine in binding site of deoxy uridine triphosphate emphasized on the potential of these drugs as primary structural patterns for designing enzyme antagonists. Regarding the obtained results for steroids and fused tricyclic scaffolds, it might be possible to think about anti-leishmanial molecules with multi-target inhibitory potentials.

Document Downloads